肾上腺应激反应在墨西哥钝口螈中表现为皮质醇与皮质酮各自不同的动态

为什么蝾螈的应激对我们很重要

以羽状外鳃著称、能再生失去肢体的墨西哥钝口螈正帮助科学家重新思考机体如何应对应激。本研究探讨这些动物如何利用两种密切相关的激素——皮质醇和皮质酮——来应对从实验室处理到完全截肢的各种压力。理解这一分工的应激系统或许能揭示损伤、愈合以至发育之间的联系，并可能为在利用再生能力的同时规避应激的有害影响提供线索。

不是一种而是两种应激激素

大多数脊椎动物依赖一种主要的应激激素：人类以皮质醇为主，许多啮齿类和鸟类以皮质酮为主。然而，墨西哥钝口螈两者皆有。研究者首先描绘了经典的“脑—垂体—肾上腺”通路，该通路将应激信号转化为激素释放。当他们用体外合成的上游信使直接刺激该通路（这些信使在严重应激时通常会升高）时，血液中皮质醇和皮质酮均上升。但皮质酮在循环与肾上腺组织中的增幅更大、更显著，表明在钝口螈中，这一传统应激轴的主要产物是皮质酮。

轻度应激启用捷径

现实生活中的应激并非总是极端。为模拟钝口螈在日常操作与运输中经受的压力，团队设计了一套“手动应激”程序，包括降低水位、摇晃容器和短时提起动物。此情况下模式发生了逆转：血液中以皮质醇成为主导激素，尽管两种激素在肾上腺内都增加。阻断上游信号ACTH的典型受体会显著抑制皮质酮的释放，但对皮质醇几乎无影响。与此同时，对肾上腺素及相关传递分子的测量显示在应激后出现迅速、短暂的峰值。综合这些结果，表明存在一条替代通路：通过神经信号与神经递质，而非来自脑的完整激素级联，触发对中等刺激的快速皮质醇反应。

损伤引发更强且混合的反应

由于再生研究依赖于刻意造成的损伤，作者接着研究了在麻醉下截断肢体时钝口螈的激素反应。手术后数小时内皮质醇和皮质酮均上升，但皮质酮上升得更早且更剧烈，超过了皮质醇较温和、较缓慢的增加。即便是假手术（没有真正截肢）也会使两种激素上升，但真正的损伤仍引起更大的皮质酮峰值。尽管出现这些骤增，激素水平在四天时已恢复至基线——此时早期再生的“愈伤突”细胞群正在形成。这表明最强烈的激素性应激反应与损伤的直接后果相关，而不是与后期的再生阶段相关。

放大观察肾上腺的“控制面板”

为弄清不同信号如何选择性地影响不同激素，团队在培养皿中研究了离体肾上腺组织。当他们用各种触发因子处理这些组织时，经典的应激信使与肾上腺素强烈促进了皮质酮的合成与释放。相比之下，神经递质乙酰胆碱是刺激皮质醇释放的最强因素，对皮质酮几乎没有影响。肾上腺切片的显微观察显示存在几种不同类型的产激素细胞，这些细胞以不同组合的关键类固醇合成酶和受体为标记，支持了这样的观点：部分细胞通过对ACTH的响应主要产生皮质酮，而另一些细胞则更易对神经输入响应并产生皮质醇。

这些激素在机体中实际的作用

应激激素之所以重要，是因为它们会改变各器官的功能。研究者使用放射性糖追踪物和全身成像，显示注射皮质醇会降低骨骼肌和肝脏的糖摄取——与其在应激期间维持血糖可用性的教科书角色相一致。另一方面，皮质酮对心脏代谢的影响更强。两种激素以及ACTH本身都能提高血糖，但皮质醇的作用更强。而且只有ACTH能可靠地提高心率，这表明某些心血管变化可能需要完整的上游级联，而不仅仅是末端激素。

为保持幼态与度过艰难时刻而分工的体系

作者提出，钝口螈采用两步策略。对于日常的、短暂的应激，它们依赖通过直接神经信号释放的皮质醇，配合肾上腺素迅速调整代谢，而不强烈激活那些可能扰动其永久“幼态”状态的激素通路。当应激严重或持续——例如重大损伤——经典轴的抑制被解除，ACTH大量释放，皮质酮占主导，驱动更广泛的全身反应，这可能与甲状腺激素相互作用，并在极端情况下促使动物向变态发育倾斜。皮质醇与皮质酮之间这种精细分工，可能帮助钝口螈在应激下兼顾生存与保持幼龄与再生的非凡能力，并强调了在该物种的应激与愈合研究中必须同时监测两种激素，而非只关注一种。

引用: Dittrich, A., Andersson, S.A., Winkel, E.A.B. et al. The adrenal stress response involves distinct dynamics of both cortisol and corticosterone in the axolotl salamander. Lab Anim 55, 117–136 (2026). https://doi.org/10.1038/s41684-026-01692-y

关键词: 墨西哥钝口螈, 应激激素, 皮质醇, 皮质酮, 再生