La risposta surrenale allo stress coinvolge dinamiche distinte di cortisolo e corticosterone nella salamandra axolotl

Perché lo stress di una salamandra ci riguarda

Gli axolotl, quelle salamandre con branchie piumose famose per ricrescere arti perduti, stanno aiutando gli scienziati a ripensare il modo in cui gli organismi rispondono allo stress. Questo studio esplora come questi animali utilizzino due ormoni strettamente correlati, cortisolo e corticosterone, per far fronte a tutto, dalla manipolazione in laboratorio fino all’amputazione completa di un arto. Comprendere questo sistema di stress diviso potrebbe rivelare come lesione, guarigione e persino sviluppo siano collegati — e potrebbe offrire indizi per sfruttare la rigenerazione evitando gli effetti nocivi dello stress.

Due ormoni dello stress invece di uno

La maggior parte dei vertebrati si affida a un unico ormone principale dello stress: gli umani al cortisolo, molti roditori e uccelli al corticosterone. Gli axolotl, tuttavia, producono entrambi. I ricercatori hanno prima mappato il classico percorso «cervello–ipofisi–surrene» che trasforma lo stress in rilascio ormonale. Quando hanno stimolato direttamente questa via, usando versioni di laboratorio dei messaggeri a monte che normalmente aumentano durante stress severi, sia il cortisolo sia il corticosterone sono saliti nel sangue. Ma il corticosterone è aumentato molto più intensamente, nella circolazione e nel tessuto surrenalico, identificandolo come l’uscita principale di questo asse di stress tradizionale negli axolotl.

Lo stress lieve sfrutta una scorciatoia

Lo stress nella vita reale non è sempre estremo. Per simulare ciò che gli axolotl sperimentano durante la manipolazione e il trasporto ordinari, il team ha messo a punto una routine di «stress manuale» che prevedeva abbassamento del livello dell’acqua, scuotimento dei contenitori e brevi sollevamenti degli animali. Qui lo schema si è invertito: il cortisolo è diventato l’ormone dominante nel flusso sanguigno, anche se entrambi gli ormoni aumentavano all’interno delle ghiandole surrenali. Il blocco del recettore abituale per il segnale a monte ACTH ha attenuato fortemente il rilascio di corticosterone ma ha lasciato il cortisolo in gran parte intatto. Allo stesso tempo, le misurazioni di adrenalina e dei messaggeri correlati hanno mostrato un picco rapido e breve subito dopo lo stress. Nel complesso, questi risultati indicano una via alternativa in cui segnali nervosi e neurotrasmettitori, piuttosto che la cascata ormonale completa dal cervello, attivano una risposta cortisolo rapida a sfide moderate.

La lesione provoca una risposta mista e più intensa

Poiché la ricerca sulla rigenerazione dipende da lesioni deliberate, gli autori hanno quindi studiato come gli axolotl reagiscono ormonalmente all’amputazione dell’arto sotto anestesia. Sia il cortisolo sia il corticosterone aumentavano nelle ore successive all’intervento, ma il corticosterone aumentava prima e in modo più marcato, superando l’aumento più lieve e lento del cortisolo. Anche un’operazione simulata senza effettiva amputazione innalzava entrambi gli ormoni, ma di nuovo la lesione reale produceva un picco di corticosterone maggiore. Nonostante questi aumenti, i livelli ormonali erano tornati alla linea di base entro quattro giorni, quando si forma il primo «blastema» rigenerativo di cellule. Ciò suggerisce che la risposta ormonale più intensa è legata all’immediato dopo-lesione, non alle fasi successive della ricrescita.

Ingrandire la «centralina» surrenalica

Per districare come segnali diversi selezionino ormoni diversi, il team ha studiato tessuto surrenalico isolato in coltura. Quando hanno esposto il tessuto a vari stimoli, i messaggeri classici dello stress e l’adrenalina hanno fortemente aumentato la sintesi e il rilascio di corticosterone. Al contrario, il neurotrasmettitore acetilcolina è risultato il più potente stimolatore del rilascio di cortisolo e ha influenzato appena il corticosterone. La microscopia di sezioni surrenali ha rivelato diversi tipi distinti di cellule produttrici di ormoni, contrassegnate da combinazioni differenti di enzimi chiave per la sintesi degli steroidi e di recettori, a sostegno dell’idea che alcune cellule siano cablate per rispondere principalmente all’ACTH con corticosterone, mentre altre rispondano maggiormente all’input nervoso con cortisolo.

Cosa fanno effettivamente questi ormoni nell’organismo

Gli ormoni dello stress contano perché modificano il comportamento degli organi. Usando un tracciante di zucchero radioattivo e immagini dell’intero corpo, i ricercatori hanno mostrato che il cortisolo iniettato riduceva l’assorbimento di zucchero nei muscoli scheletrici e nel fegato — coerente con il suo ruolo da manuale nel mantenere disponibile il glucosio ematico durante lo stress. Il corticosterone, invece, aveva un effetto più marcato sul metabolismo cardiaco. Entrambi gli ormoni, così come l’ACTH stesso, aumentavano il glucosio nel sangue, ma il cortisolo lo faceva con potenza maggiore. Tuttavia solo l’ACTH aumentava in modo affidabile la frequenza cardiaca, indicando che alcuni cambiamenti cardiovascolari potrebbero richiedere la cascata completa a monte, non solo gli ormoni terminali.

Un sistema diviso per restare giovani e sopportare le avversità

Gli autori propongono che gli axolotl usino una strategia a due livelli. Per lo stress quotidiano e di breve durata, fanno affidamento sul cortisolo rilasciato tramite segnali nervosi diretti, che lavora insieme all’adrenalina per regolare rapidamente il metabolismo senza impegnare fortemente vie ormonali che potrebbero disturbare il loro stato permanentemente «giovanile». Quando lo stress è grave o prolungato — come una lesione importante — il freno sull’asse classico viene rimosso, l’ACTH viene rilasciato in massa e il corticosterone predomina, guidando una risposta più ampia a livello dell’intero organismo che può interagire con gli ormoni tiroidei e, nei casi estremi, spingere l’animale verso la metamorfosi. Questa divisione finemente sintonizzata del lavoro tra cortisolo e corticosterone può aiutare gli axolotl a bilanciare la sopravvivenza sotto stress con la loro notevole capacità di rimanere larvali e rigenerare, e sottolinea perché gli studi futuri su stress e guarigione in questa specie devono monitorare entrambi gli ormoni, non solo uno.

Citazione: Dittrich, A., Andersson, S.A., Winkel, E.A.B. et al. The adrenal stress response involves distinct dynamics of both cortisol and corticosterone in the axolotl salamander. Lab Anim 55, 117–136 (2026). https://doi.org/10.1038/s41684-026-01692-y

Parole chiave: axolotl, ormoni dello stress, cortisolo, corticosterone, rigenerazione