核蛋白1是在原代人气道上皮细胞中调节细胞死亡的因子，并在特发性肺纤维化中减少

这项肺部研究为何重要

特发性肺纤维化是一种致命的肺病，瘢痕组织逐步使肺组织变硬，使每一次呼吸都变得更加费力。许多患者有吸烟史，但科学家仍难以弄清烟草烟雾与易损的气道细胞如何共同作用而损害肺部。本研究聚焦气道细胞内一种鲜为人知的应激蛋白，探讨它是否帮助这些细胞在伤害中存活，以及其丧失是否会使纤维化患者的肺更脆弱。

肺部的前线防御者

气道由一层薄而繁忙的细胞构成，既是屏障也是清洁队。一些细胞长出类似纤毛的结构，用来清除肺中的粘液和灰尘，另一些则分泌粘液或修复损伤。由于香烟烟雾是这些细胞首先接触到的刺激，作者使用在体外充分成熟的人气道细胞来观察它们对长期烟雾暴露的反应。他们测量了细胞内数千种蛋白，并利用计算工具辨别哪些应激通路共同发生变化，希望借此发现与烟雾相关伤害的新参与者。

一种默默保护的应激蛋白

最突出的蛋白是核蛋白1（NUPR1），一种以往多与癌症和胰腺疾病相关的应激反应因子。计算分析提示烟雾应当会激活NUPR1，帮助气道细胞应对损伤。但团队直接检测时发现，香烟烟雾并不会可靠地提高NUPR1水平或改变其在细胞内的位置。相反，对阻止NUPR1进入细胞核的小分子药物的实验显示，该蛋白本身具有强烈的保护作用。当NUPR1被阻断时，更多气道细胞死亡，且细胞间通常紧密的屏障开始渗漏并崩解，即便在没有烟雾的情况下也是如此。

当保护消失时细胞如何死亡

细胞死亡可以经过不同途径，早期研究曾建议NUPR1丧失可能触发一种由铁驱动的特殊损伤形式——铁死亡（ferroptosis）。为检验这一点，研究者测量了与铁死亡相关的基因和标志物，以及在用NUPR1阻断剂处理的气道细胞中普遍的氧化损伤。尽管一些基因信号发生了变化，但并未出现定义铁死亡的特征性脂质损伤。相反，与经典程序性细胞死亡（凋亡）相关的蛋白上升，存活细胞比例下降。这些发现表明，NUPR1主要在气道细胞中充当对抗凋亡的保护盾，帮助它们在承受应激时不立即自毁。

纤维化肺中的脆弱气道

接着，团队转向来自特发性肺纤维化患者的肺组织和细胞。单细胞数据和患者肺组织的荧光染色显示，NUPR1总体水平降低，包括在气道上皮细胞中，且在当前吸烟者中尤为减少。科学家从纤维化患者取下的气道细胞培养形成的上皮，比对照供者的培养物含有更少的纤毛细胞和更多的分泌粘液的细胞，反映了病变肺中观察到的改变。值得注意的是，这些来源于纤维化的细胞对NUPR1阻断更为敏感：在更低剂量的药物下就失去屏障功能并发生细胞死亡，这提示它们高度依赖残存的NUPR1保护。

对未来治疗的意义

简单来说，本研究表明NUPR1作为一种内在的存活因子，帮助气道细胞维持存活并保持肺表面封闭。香烟烟雾在体外培养的细胞中并未明确增强这一防护，但患者数据提示长期吸烟和纤维化与肺内NUPR1水平降低有关。失去这种保护可能使纤维化肺中的气道细胞更易受损、死亡更迅速，可能助长瘢痕形成的循环。研究结果也对旨在抑制NUPR1的抗癌药物提出了警示：虽然这种策略可能削弱肿瘤，但也可能伤害已处于应激状态的气道细胞，尤其是有潜在肺纤维化的人群。

引用: Zöller, M., Mastalerz, M., Dick, E. et al. Nuclear protein 1 is a cell death regulator in primary human airway epithelial cells and reduced in idiopathic pulmonary fibrosis. Sci Rep 16, 14728 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-51510-1

关键词: 特发性肺纤维化, 气道上皮, 香烟烟雾, 细胞死亡, NUPR1