达格列净通过调节ROS/NF-κB、BCL2/Bax和PINK1/Parkin信号通路减轻顺铂诱导的大鼠肾毒性

这对正在接受癌症治疗的患者为何重要

顺铂是广泛使用的抗癌药，但常常损害肾脏，严重时足以限制治疗。本研究在大鼠中探讨了已在临床使用的降糖药达格列净是否能保护肾脏免受这种损害，以及其在肾细胞内可能的作用机制。研究结果提示有可能在不削弱抗癌疗效的前提下保护肾功能，但这些工作仍处于早期实验阶段。

救命的癌症药物也有问题

顺铂是治疗实体瘤的重要药物，但多达三分之一的患者会出现急性肾损伤，这是一种与高死亡率及后续慢性肾病相关的肾功能迅速丧失。在肾脏中，顺铂在负责过滤和处理废物的小管细胞内积累。在那里它干扰能量产生结构（线粒体），导致有害含氧分子增多，触发炎症并促使细胞走向死亡。结果是肾小球和肾小管受损，血中肌酐和尿素等代谢废物升高，组织学下可见瘢痕形成和细胞丧失。

一种带有肾脏保护效应的降糖药

达格列净的最初开发目的是通过帮助肾脏排出多余葡萄糖来降低血糖。然而在过去十年里，它在多种疾病模型中也显示出心脏和肾脏保护作用，常通过减少炎症、氧化应激和细胞死亡发挥效应。在本研究中，研究者口服给药达格列净两周，评估其是否能缓解健康雄性大鼠中顺铂导致的肾损伤。在第十天，动物接受一次顺铂注射以诱导急性肾损伤，随后团队测量了肾功能、血液和组织中的损伤指标，以及肾细胞内的详细分子变化。

降低肾脏负担并平复细胞信号

仅接受顺铂的大鼠显示出明显的肾功能衰竭迹象：血肌酐和尿素显著上升，早期肾损伤标志物NGAL和KIM-1激增。在肾组织内，保护性抗氧化物水平下降，而氧化损伤和一氧化氮的标记上升，表明氧化还原状态严重失衡。炎症相关开关如NF-κB及细胞因子TNF-α和白细胞介素6被激活，促死亡信号相对占优，Bax和活性胱天蛋白酶3增加，而BCL2相对减少。达格列净预处理缓解了许多这些变化：肾功能指标改善，早期损伤蛋白明显降低，抗氧化防御恢复，炎症和细胞死亡相关标志趋向更为平稳、利于细胞存活的状态。重要的是，血糖保持不变，表明这些益处并非单纯由降糖作用引起。

帮助细胞清理受损的能量工厂

研究的一个核心关注点是线粒体自噬——细胞识别并清除功能异常线粒体的过程，线粒体在肾组织中尤其丰富。顺铂抑制了该清理系统的关键成员，包括PINK1和Parkin，同时增加了标记受损线粒体膜的蛋白，并阻断了自噬（更广泛的废物回收过程）的正常流动。这一模式提示受损的线粒体未被清除而堆积。达格列净在很大程度上逆转了这些趋势：它提升了PINK1和Parkin，降低了过量的线粒体膜蛋白，减少了p62和LC3 II的积累，并恢复了更健康的自噬平衡。在显微镜下，达格列净处理组的肾脏较之仅用顺铂的肾脏显示更少的死亡细胞、更少的管状畸变以及更正常的组织结构。

这些发现可能意味着什么

总体而言，该研究提示达格列净可通过减轻氧化应激和炎症、阻断过度细胞死亡并恢复细胞的线粒体清理与回收系统，减轻大鼠中顺铂诱导的肾损伤。对非专业读者而言，这意味着该药似乎帮助肾细胞维持其能量工厂的正常功能，并在损伤扩展成持久伤害之前清除受损部分。尽管这些结果尚不足以证明达格列净在癌症患者中用于此目的的安全性或有效性，但为将来在实验室和临床上探索在顺铂治疗期间保护肾脏提供了清晰的研究框架。

引用: Khallaf, E.K., Ramadan, E.A., Elmazar, M.M. et al. Dapagliflozin attenuates cisplatin-induced nephrotoxicity in rats through modulation of ROS/NF-κB, BCL2/Bax and PINK1/Parkin signaling pathways. Sci Rep 16, 15227 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-50755-0

关键词: 顺铂肾损伤, 达格列净, 急性肾损伤, 线粒体自噬, SGLT2抑制剂