Le dapagliflozine atténue la néphrotoxicité induite par le cisplatine chez le rat via la modulation des voies ROS/NF-κB, BCL2/Bax et PINK1/Parkin

Pourquoi c'est important pour les patients sous traitements anticancéreux

Le cisplatine est un médicament anticancéreux largement utilisé, mais il endommage souvent les reins, parfois au point de limiter le traitement. Cette étude chez le rat examine si le dapagliflozine, un médicament contre le diabète déjà employé en clinique, peut protéger les reins de ces dommages et comment il agirait au sein des cellules rénales. Les résultats suggèrent une piste pour préserver la santé rénale sans affaiblir la thérapie anticancéreuse, bien que le travail en soit encore au stade expérimental.

Le problème d’un médicament qui sauve des vies

Le cisplatine est un traitement essentiel pour les tumeurs solides, mais jusqu’à un tiers des patients développent une insuffisance rénale aiguë, une perte soudaine de la fonction rénale associée à une mortalité élevée et à des maladies chroniques ultérieures. Dans les reins, le cisplatine s’accumule à l’intérieur des petits tubules qui filtrent et traitent les déchets. Il y perturbe les structures productrices d’énergie, favorise la formation de molécules oxygénées nocives, déclenche l’inflammation et pousse les cellules vers la mort. Le résultat est l’altération des filtres et tubules rénaux, une élévation des taux sanguins de déchets comme la créatinine et l’urée, ainsi que des cicatrices et une perte cellulaire visibles au microscope.

Un antidiabétique avec un effet rénal

Le dapagliflozine a été développé pour abaisser la glycémie en aidant les reins à éliminer l’excès de glucose. Au cours de la dernière décennie, il s’est néanmoins avéré protéger le cœur et les reins dans plusieurs modèles de maladie, souvent en réduisant l’inflammation, le stress oxydatif et la mort cellulaire. Ici, les chercheurs ont testé si l’administration orale de dapagliflozine pendant deux semaines pouvait atténuer les lésions rénales induites par le cisplatine chez des rats mâles sains. Au dixième jour, les animaux ont reçu une injection unique de cisplatine pour induire une insuffisance rénale aiguë ; l’équipe a ensuite mesuré la fonction rénale, les marqueurs de dommage dans le sang et les tissus, et les changements moléculaires détaillés au sein des cellules rénales.

Moins de stress rénal et des signaux cellulaires apaisés

Les rats ayant reçu uniquement du cisplatine présentaient des signes francs d’insuffisance rénale : créatinine et urée sanguines augmentaient fortement, et les marqueurs précoces de lésion rénale NGAL et KIM-1 s’élevaient de façon marquée. Dans les reins, les niveaux d’antioxydants protecteurs diminuaient tandis que les marqueurs de dommages oxydatifs et l’oxyde nitrique augmentaient, indiquant un fort déséquilibre redox. Les commutateurs inflammatoires tels que NF-κB et les cytokines TNF-α et interleukine-6 étaient activés, et les signaux pro-apoptotiques l’emportaient sur les signaux de survie, avec plus de Bax et de caspase-3 active et relativement moins de BCL2. La prétraitement par le dapagliflozine a atténué nombre de ces changements. Les marqueurs de fonction rénale se sont améliorés, les protéines de lésions précoces ont fortement diminué, les défenses antioxydantes ont rebondi, et les marqueurs liés à l’inflammation et à la mort cellulaire ont basculé vers un état plus calme et favorable à la survie. Il est important de souligner que la glycémie est restée inchangée, montrant que ces bénéfices ne résultent pas d’une simple diminution du glucose.

Aider les cellules à nettoyer leurs centrales énergétiques endommagées

Un axe central du travail était la mitophagie, le mécanisme cellulaire d’identification et d’élimination des mitochondries défectueuses, ces usines énergétiques particulièrement abondantes dans le tissu rénal. Le cisplatine a supprimé des acteurs clés de ce système de nettoyage, notamment PINK1 et Parkin, tout en augmentant des protéines marquant la présence de membranes mitochondriales endommagées et en bloquant le flux normal de l’autophagie, le processus plus large de recyclage des déchets. Ce schéma suggérait que les mitochondries usées s’accumulaient au lieu d’être éliminées. Le dapagliflozine a en grande partie inversé ces tendances : il a augmenté PINK1 et Parkin, réduit l’excès de protéines de la membrane mitochondriale, diminué l’accumulation de p62 et de LC3 II, et restauré un équilibre d’autophagie plus sain. Au microscope, les reins des rats traités au dapagliflozine présentaient beaucoup moins de cellules mortes, moins de distorsion tubulaire et des structures plus normales que ceux des rats traités uniquement au cisplatine.

Ce que ces résultats pourraient signifier

Pris ensemble, les résultats suggèrent que le dapagliflozine peut atténuer la lésion rénale induite par le cisplatine chez le rat en diminuant le stress oxydatif et l’inflammation, en bloquant la mort cellulaire excessive et en relançant les systèmes cellulaires de nettoyage et de recyclage des mitochondries. Pour un public non spécialiste, cela signifie que le médicament semble aider les cellules rénales à maintenir leurs centrales énergétiques en bon état de fonctionnement et à éliminer les parties endommagées avant qu’elles n’entraînent des dommages durables. Bien que ces résultats ne démontrent pas encore que le dapagliflozine est sûr ou efficace à cette fin chez les patients atteints de cancer, ils fournissent un cadre clair pour des recherches précliniques et cliniques futures visant à protéger les reins pendant un traitement au cisplatine.

Citation: Khallaf, E.K., Ramadan, E.A., Elmazar, M.M. et al. Dapagliflozin attenuates cisplatin-induced nephrotoxicity in rats through modulation of ROS/NF-κB, BCL2/Bax and PINK1/Parkin signaling pathways. Sci Rep 16, 15227 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-50755-0

Mots-clés: lésion rénale cisplatine, dapagliflozine, insuffisance rénale aiguë, mitophagie, inhibiteurs SGLT2