Дапаглифлозин ослабляет нефротоксичность, вызванную цисплатином, у крыс через модуляцию путей сигнализации ROS/NF-κB, BCL2/Bax и PINK1/Parkin

Почему это важно для пациентов, получающих противораковую терапию

Цисплатин широко используется при лечении рака, но часто повреждает почки, порой настолько, что это ограничивает возможность продолжать терапию. В этом исследовании на крысах изучали, может ли дапаглифлозин — препарат от диабета, уже применяющийся в клинике — защитить почки от такого повреждения и какими механизмами это может происходить в клетках почек. Результаты указывают на возможный способ сохранения функции почек без ослабления противораковой терапии, хотя работа всё ещё остаётся на раннем экспериментальном этапе.

Проблема приёма спасительного противоракового препарата

Цисплатин — ключевая терапия для солидных опухолей, однако у трети пациентов развивается острое повреждение почек, внезапная потеря функции почек, связанная с высокой смертностью и риском хронического заболевания в дальнейшем. В почках цисплатин накапливается в мелких канальцах, где фильтруется и удаляется отходы. Там он нарушает структуры, отвечающие за выработку энергии, смещает баланс в сторону вредных кислородсодержащих молекул, запускает воспаление и толкает клетки к гибели. В результате повреждаются фильтрующие структуры и канальцы почки, в крови повышаются уровни продуктов обмена, таких как креатинин и мочевина, а под микроскопом видны рубцевание и потеря клеток.

Препарат от диабета с почечной «изюминкой»

Дапаглифлозин был разработан для снижения уровня сахара в крови за счёт помощи почкам в выведении лишней глюкозы. За последнее десятилетие, однако, он также продемонстрировал защитное действие для сердца и почек в ряде моделей заболеваний, часто через снижение воспаления, окислительного стресса и гибели клеток. В данном исследовании учёные проверили, сможет ли приём дапаглифлозина перорально в течение двух недель смягчить почечное повреждение от цисплатина у здоровых самцов крыс. На десятый день животным ввели однократную инъекцию цисплатина для индуцирования острого повреждения почек, после чего измеряли функцию почек, маркеры повреждения в крови и ткани, а также подробные молекулярные изменения внутри клеток почек.

Меньше нагрузки на почки и успокоение клеточных сигналов

Крысы, получавшие только цисплатин, показали выраженные признаки почечной недостаточности: уровни креатинина и мочевины в крови резко возросли, а ранние маркеры повреждения почек NGAL и KIM‑1 значительно увеличились. В почках снизились уровни защитных антиоксидантов, тогда как маркеры окислительного повреждения и оксида азота возросли, что указывает на сильный дисбаланс редокс-статуса. Воспалительные переключатели, такие как NF‑κB, и цитокины TNF‑α и интерлейкин‑6 были активированы, и проапоптотические сигналы превалировали над сигналами выживания: возрастали Bax и активный каспаз‑3 при относительном снижении BCL2. Предварительная терапия дапаглифлозином смягчила многие из этих изменений. Показатели функции почек улучшились, ранние белки повреждения заметно снизились, антиоксидантная защита восстановилась, а маркеры воспаления и гибели клеток сместились в сторону более спокойного, благоприятного для выживания состояния. Важно, что уровень глюкозы в крови не изменился, что указывает на то, что преимущества не связаны просто со снижением сахара.

Помощь клеткам в очистке их повреждённых «энергетических фабрик»

Центральным аспектом работы была митофагия — механизм распознавания и удаления дефектных митохондрий, «энергетических фабрик», особенно многочисленных в тканях почки. Цисплатин подавлял ключевые компоненты этой системы очистки, включая PINK1 и Parkin, одновременно повышая белки, маркирующие повреждённые митохондриальные мембраны, и блокируя нормальный поток аутофагии — более широкой системы переработки клеточного мусора. Такая картина свидетельствовала о накоплении изношенных митохондрий вместо их удаления. Дапаглифлозин в значительной мере обратил эти тенденции: он повысил уровни PINK1 и Parkin, снизил избыток белков митохондриальных мембран, уменьшил накопление p62 и LC3 II и восстановил более здоровый баланс аутофагии. Под микроскопом почки крыс, получавших дапаглифлозин, имели гораздо меньше погибших клеток, меньшую дисторсию канальцев и более нормальную структуру по сравнению с почками крыс, получавших только цисплатин.

Что могут означать эти результаты

В целом исследование показывает, что дапаглифлозин может ослаблять вызванное цисплатином повреждение почек у крыс за счёт подавления окислительного стресса и воспаления, блокирования чрезмерной гибели клеток и возрождения внутриклеточных систем очистки и переработки митохондрий. Для неспециалистов это значит, что препарат, по-видимому, помогает клеткам почек поддерживать работоспособность их «энергетических фабрик» и избавляться от повреждённых частей до того, как те вызовут длительный вред. Хотя эти результаты пока не доказывают безопасность или эффективность дапаглифлозина для этой цели у пациентов с онкологическими заболеваниями, они дают ясную основу для дальнейших лабораторных и клинических исследований по защите почек во время терапии цисплатином.

Цитирование: Khallaf, E.K., Ramadan, E.A., Elmazar, M.M. et al. Dapagliflozin attenuates cisplatin-induced nephrotoxicity in rats through modulation of ROS/NF-κB, BCL2/Bax and PINK1/Parkin signaling pathways. Sci Rep 16, 15227 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-50755-0

Ключевые слова: повреждение почек цисплатином, дапаглифлозин, острое повреждение почек, митофагия, ингибиторы SGLT2