患致病性 SOX17 变体小鼠的实验性肺动脉高压

当肺内血压出现异常

肺动脉高压是一种罕见但致命的疾病，负责把血液从心脏输送到肺部的动脉变得增厚和狭窄，使心脏负担加重。临床已知某些基因的遗传变异会增加患病风险，但对其中一个基因 SOX17 为何致病，具体机制仍有疑问。本研究结合人类资料、计算机建模和一种专门设计的小鼠模型，展示了 SOX17 中的单一 DNA 变化如何扰乱肺内的多条信号通路，以及阻断其中一条通路如何在动物中缓解病征。

影响重大的单一基因变化

研究始于一名三十多岁的女性患者，她患有对常规药物组合反应不佳的重度肺动脉高压并最终出现右心衰竭。基因检测发现她携带一个特定的 SOX17 变体，即在关键位点将蛋白质的一个氨基酸替换为另一个。SOX17 协调其他基因的开关，研究团队因此怀疑这一微小变化可能严重影响其功能。通过模拟蛋白质与 DNA 结合的结构，研究者发现该变体改变了 SOX17 与 DNA 结合区的空间构象，提示它可能扰乱肺血管细胞中的基因调控。

构建一个反映患者情况的小鼠模型

为了在活体系统中验证这一设想，研究者使用 CRISPR 基因编辑在小鼠中制造出与患者相同的 SOX17 变体，且仅存在于两份基因中的一份，模拟患者的杂合状态。在常氧环境下这些小鼠能存活，但当暴露于低氧——这种条件会给肺循环造成压力——时，病征便显现出来。变体小鼠的右心室质量增加、右心室内压升高，且小肺动脉的平滑肌层较正常小鼠更厚。这些变化表明，工程化小鼠出现了一种与人类疾病相似的肺动脉高压表现。

肺动脉中的隐性化学通路

团队接着调查 SOX17 变体导致肺组织中哪些基因表达发生改变。通过对肺组织 RNA 进行测序，他们发现数百个基因的表达上调或下调，且与处理外源物质和类激素化合物相关的基因群出现明显变化。其中一基因尤为显著：Cyp1b1，该基因编码一种能代谢雌激素及其他化合物的酶，之前也与肺动脉高压相关。在低氧条件下，SOX17 变体小鼠的 Cyp1b1 活性高于正常小鼠。与此同时，有助于维持血管健康的基因，包括 Bmpr2 及胶原基因 Col4a1 和 Col4a2 表达下降，表明该变体扰乱了多条相互关联、影响肺动脉结构与功能的通路。

在有压力的小鼠中测试一种阻断药物

由于 Cyp1b1 受芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor）调控，研究者在小鼠模型中尝试了一种阻断该受体的药物。携带 SOX17 变体并处于低氧的小鼠定期接受该阻断剂注射，对照组则未给药。在变体小鼠中，治疗降低了 Cyp1b1 活性、减轻了右心室重量、降低了右心室内压，并减弱了肺动脉壁的增厚。在正常小鼠中，同样的药物对基因表达和血管结构仅产生较小影响。进一步的 RNA 分析显示，阻断剂在变体小鼠中部分恢复了 Bmpr2、Col4a1 和 Col4a2 的表达，支持这些通路相互联系的观点。

对携带风险基因的人意味着什么

综上所述，研究结果显示 SOX17 的单一 DNA 变化可以将肺血管内的多条信号推向狭窄和僵硬，至少在与低氧压力共同作用时会如此。该小鼠模型在重要方面重现了人类疾病，尽管动物的病征比患者通常更温和。通过确定 Cyp1b1 上调以及 Bmpr2 与胶原基因下调是这一连锁反应的一部分，并证明阻断其中一条通路能在小鼠中缓解病征，研究为理解并可能针对携带有害 SOX17 变体的肺动脉高压患者提供了新的方向。

引用: Shinya, Y., Hiraide, T., Momoi, M. et al. Experimental pulmonary arterial hypertension in mice with a pathogenic SOX17 variant. Sci Rep 16, 16168 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46893-0

关键词: 肺动脉高压, SOX17, 小鼠模型, CYP1B1, 基因变体