Hypertension artérielle pulmonaire expérimentale chez la souris avec une variante pathogène de SOX17

Quand la pression dans les poumons dysfonctionne

L’hypertension artérielle pulmonaire est une maladie rare mais mortelle dans laquelle les artères qui transportent le sang du cœur vers les poumons deviennent épaisses et étroites, contraignant le cœur à fournir un effort accru. Les médecins savent que des variations héréditaires de certains gènes peuvent augmenter le risque, mais pour l’un de ces gènes, appelé SOX17, le mécanisme précis restait énigmatique. Cette étude combine données humaines, modélisation informatique et une souris génétiquement modifiée pour montrer comment un seul changement d’ADN dans SOX17 peut perturber plusieurs voies dans le poumon et comment le blocage de l’une de ces voies peut atténuer des signes de la maladie chez l’animal.

Un seul changement génétique aux effets majeurs

Le travail a commencé avec une femme dans la trentaine atteinte d’une forme sévère d’hypertension artérielle pulmonaire, peu réceptive aux traitements médicamenteux standards et ayant entraîné une insuffisance du cœur droit. Le test génétique a révélé qu’elle portait une variante spécifique de SOX17, remplaçant un acide aminé par un autre à une position clé. SOX17 régule l’activation d’autres gènes, si bien que l’équipe a supposé que cette modification subtile pouvait altérer fortement sa fonction. Grâce à des simulations informatiques de la protéine liée à l’ADN, ils ont observé que la variante modifiait la configuration spatiale de la région de SOX17 qui s’attache à l’ADN, suggérant qu’elle pourrait perturber le contrôle génétique dans les cellules des vaisseaux pulmonaires.

Construire un modèle murin qui reflète la patiente

Pour tester cette hypothèse in vivo, les chercheurs ont utilisé l’édition génomique CRISPR pour créer des souris portant la même variante de SOX17 sur une seule des deux copies du gène, reproduisant la situation de la patiente. Maintenues en air ambiant, ces souris survivaient, mais l’exposition à de faibles niveaux d’oxygène, qui met le système vasculaire pulmonaire sous tension, a dévoilé des signes évidents de maladie. Les cavités du cœur droit étaient plus lourdes, la pression intracardiaque y était plus élevée, et la couche musculaire des petites artères pulmonaires était plus épaisse que chez des souris normales. Ces modifications combinées montrent que les souris génétiquement modifiées développaient une forme d’hypertension artérielle pulmonaire similaire à celle observée chez l’humain.

Voies chimiques cachées dans les artères pulmonaires

L’équipe a ensuite cherché quels gènes pulmonaires voyaient leur expression modifiée par la variante SOX17. Le séquençage de l’ARN des tissus pulmonaires a révélé des centaines de gènes régulés à la hausse ou à la baisse, avec des changements marqués dans des groupes impliqués dans la gestion de composés étrangers et d’hormones. Un gène s’est distingué : Cyp1b1, codant pour une enzyme qui transforme les estrogènes et d’autres composés et qui avait déjà été associée à l’hypertension artérielle pulmonaire. Chez les souris porteuses de la variante SOX17 et exposées à l’hypoxie, l’activité de Cyp1b1 était plus élevée que chez les souris normales. Parallèlement, des gènes contribuant au maintien de la santé de la paroi vasculaire, dont Bmpr2 et les collagènes Col4a1 et Col4a2, étaient diminués, suggérant que la variante perturbe plusieurs voies interconnectées qui façonnent la structure et le comportement des artères pulmonaires.

Tester un médicament bloquant chez des souris stressées

Étant donné que Cyp1b1 est régulé par un capteur nommé récepteur des hydrocarbures aromatiques (aryl hydrocarbon receptor), les chercheurs ont testé un médicament qui bloque ce capteur dans leur modèle murin. Les souris porteuses de la variante SOX17 et maintenues en hypoxie ont reçu des injections régulières du bloqueur, tandis que des groupes comparatifs n’ont pas reçu le médicament. Chez les souris variant, le traitement a abaissé l’activité de Cyp1b1, réduit le poids du cœur droit, diminué la pression dans le ventricule droit et atténué l’épaississement des parois des artères pulmonaires. Chez les souris normales, ce même médicament n’a eu que de faibles effets sur l’activité génique et la structure vasculaire. Des analyses d’ARN complémentaires ont montré que le bloqueur restaurant partiellement l’expression de Bmpr2, Col4a1 et Col4a2 chez les souris variant, renforçant l’idée que ces voies sont intriquées.

Ce que cela signifie pour les personnes porteuses de gènes à risque

Dans l’ensemble, ces résultats montrent qu’un seul changement d’ADN dans SOX17 peut faire basculer de nombreux signaux au sein des vaisseaux pulmonaires vers le rétrécissement et la rigidification, au moins lorsqu’il s’associe à un stress hypoxique. Le modèle murin reproduit la maladie humaine sous des aspects importants, même si les signes chez l’animal sont moins sévères que chez les patients. En identifiant l’augmentation de Cyp1b1 et la baisse de Bmpr2 et des gènes du collagène comme éléments de cette chaîne, et en montrant qu’un bloqueur d’une voie peut atténuer les signes chez la souris, l’étude ouvre de nouvelles pistes pour comprendre et éventuellement cibler l’hypertension artérielle pulmonaire chez les personnes porteuses de variantes délétères de SOX17.

Citation: Shinya, Y., Hiraide, T., Momoi, M. et al. Experimental pulmonary arterial hypertension in mice with a pathogenic SOX17 variant. Sci Rep 16, 16168 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46893-0

Mots-clés: hypertension artérielle pulmonaire, SOX17, modèle murin, CYP1B1, variante génétique