Экспериментальная легочная артериальная гипертензия у мышей с патогенным вариантом SOX17

Когда в легочных сосудах нарушается давление

Легочная артериальная гипертензия — редкое, но смертельно опасное заболевание, при котором артерии, несущие кровь от сердца к легким, утолщаются и сужаются, заставляя сердце работать интенсивнее. Врачи знают, что наследственные изменения в ряде генов повышают риск, но для одного из таких генов — SOX17 — механизмы оставались неясными. В этом исследовании сочетание данных от людей, компьютерного моделирования и специально созданной модели на мышах показало, как одна замена в SOX17 может нарушать несколько путей в легком и как блокировка одного из этих путей может ослабить признаки болезни у животных.

Одна замена в гене с большим эффектом

Работа началась с женщины в возрасте около тридцати, у которой развилась тяжелая форма легочной артериальной гипертензии, слабо реагировавшая на стандартные комбинации лекарств и приведшая к правожелудочковой недостаточности. Генетическое тестирование выявило у нее конкретный вариант SOX17, при котором в белке заменяется одна аминокислота в ключевой позиции. SOX17 контролирует включение и выключение других генов, поэтому команда предположила, что даже такая тонкая замена может существенно нарушить его функцию. С помощью компьютерного моделирования взаимодействия белка с ДНК они обнаружили, что вариант меняет пространственную позицию участка SOX17, связывающегося с ДНК, что может нарушать регуляцию генов в клетках сосудов легких.

Создание модели на мышах, повторяющей пациента

Чтобы проверить гипотезу в живой системе, исследователи использовали редактирование генома CRISPR и получили мышей, несущих тот же вариант SOX17 в одной из двух копий гена, как у пациента. В нормальном воздухе эти мыши выживали, но при воздействии пониженного содержания кислорода, создающего стресс для легочного кровообращения, проявились явные признаки болезни. Правые отделы сердца у них были утолщены, давление в этих отделах повышено, а мышечный слой мелких легочных артерий был толще, чем у обычных мышей. В совокупности эти изменения показали, что созданные мыши развивали форму легочной артериальной гипертензии, сходную с человеческой.

Скрытые химические пути в артериях легких

Далее команда выясняла, какие гены в легких меняют активность из‑за варианта SOX17. Секвенирование РНК тканевого материала выявило сотни генов с повышенной или пониженной экспрессией, с заметными изменениями в группах, отвечающих за метаболизм чужеродных и гормоноподобных соединений. Особенно выделялся ген Cyp1b1, кодирующий фермент, превращающий эстрогены и другие соединения, и ранее ассоциировавшийся с легочной артериальной гипертензией. У мышей с вариантом SOX17 при низком кислороде активность Cyp1b1 была выше, чем у контрольных животных. Одновременно снизилась экспрессия генов, поддерживающих здоровье стенки сосуда, включая Bmpr2 и коллагеновые гены Col4a1 и Col4a2, что указывает на то, что вариант нарушает несколько взаимосвязанных путей, формирующих структуру и поведение артерий легких.

Испытание блокирующего препарата у животных под стрессом

Поскольку Cyp1b1 контролируется сенсором арилуглеводородного рецептора (aryl hydrocarbon receptor), исследователи применили препарат, блокирующий этот сенсор, в своей модели на мышах. Мышей с вариантом SOX17, содержавшихся при низком уровне кислорода, регулярно инъецировали блокатором, а сравнительные группы препарата не получали. У вариантных мышей лечение снизило активность Cyp1b1, уменьшило массу правого сердца, понизило давление в правом желудочке и ослабило утолщение стенок легочных артерий. У нормальных мышей тот же препарат оказал лишь слабое влияние на активность генов и структуру сосудов. Дополнительный анализ РНК показал, что блокатор частично восстановил экспрессию Bmpr2, Col4a1 и Col4a2 у вариантных мышей, что укрепляет идею о взаимосвязи этих путей.

Что это значит для людей с рискованными генами

В целом результаты показывают, что одна замена в SOX17 способна сдвинуть множество сигналов в клетках легочных сосудов в сторону сужения и ожесточения, по крайней мере в сочетании со стрессом от низкого кислорода. Модель на мышах в важных аспектах воспроизводит человеческое заболевание, хотя у животных признаки выражены слабее, чем у пациентов. Выявив повышение Cyp1b1 и снижение Bmpr2 и коллагеновых генов как часть этой цепочки, а также показав, что блокировка одного из путей смягчает признаки болезни у мышей, исследование указывает новые направления для понимания и, возможно, таргетной терапии легочной артериальной гипертензии у людей с патогенными вариантами SOX17.

Цитирование: Shinya, Y., Hiraide, T., Momoi, M. et al. Experimental pulmonary arterial hypertension in mice with a pathogenic SOX17 variant. Sci Rep 16, 16168 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46893-0

Ключевые слова: легочная артериальная гипертензия, SOX17, модель на мышах, CYP1B1, вариант гена