雷洛昔芬通过线粒体依赖机制放松大鼠主动脉

为什么保持血管柔韧很重要

随着年龄增长，血管会变得更僵硬、更容易狭窄，从而增加高血压、心肌梗死和中风的风险。许多绝经后女性服用雷洛昔芬以保护骨骼，临床上也注意到它似乎对心脏和血管有益。本研究提出了一个简单但重要的问题：雷洛昔芬究竟如何帮助血管放松？答案涉及细胞内微小的“电厂”——线粒体——及其产生的活性分子。

一种骨骼药物的隐藏心血管益处

雷洛昔芬以预防骨质疏松和降低绝经后妇女某些乳腺及子宫癌风险而闻名。它以组织特异性的方式作用于雌激素受体，在某些器官阻断雌激素作用，而在另一些器官模拟雌激素的效应。先前研究显示雷洛昔芬可降低高血压大鼠的血压，并在多种物种中使动静脉舒张。曾提出的机制包括增强一氧化氮、阻断肌细胞的钙通道进入以及抑制炎症。然而，这些解释并不能完全说明该药短期内如何促使血管扩张。

测试大鼠动脉的反应

研究者将注意力集中在雄性大鼠的主动脉，体外研究该血管的小环段。首先用能引起血管收缩的肾上腺素样物质苯肾上腺素收紧血管环，然后加入递增浓度的雷洛昔芬，测量环张力下降的程度。去除血管脆弱的内膜（内皮层）会减少但不消除雷洛昔芬的舒张作用。阻断前列腺素（用吲哚美辛）或阻断雌激素受体影响不大。这表明尽管血管内膜有助于作用，雷洛昔芬的主要舒张效应并不依赖于经典的雌激素信号或常见的类激素介质。

聚焦细胞的“发电厂”

随后注意力转向活性氧物种——这些短寿命、化学活泼的氧形式常被描述为“氧化应激”。它们由几种酶系统产生，包括膜上酶复合体（NADPH 氧化酶）和线粒体能量链。在去除内皮的动脉中，研究组使用了能降低不同来源活性氧的药物。阻断 NADPH 氧化酶仅轻度削弱了苯肾上腺素诱导的收缩，而针对线粒体的抑制剂（如氰化物类/电子传递链抑制剂罗通酮）或线粒体定向抗氧化剂明显减少了收缩。当他们将这些方法与雷洛昔芬联合使用时，发现干扰线粒体装置显著减弱了雷洛昔芬的舒张能力，指向线粒体来源的活性氧在其中的核心作用。

细胞如何平息内部火花

为观察个体血管平滑肌细胞内的变化（这些细胞实际上负责血管收缩），研究者使用对活性氧或高线粒体膜电位敏感的荧光染料。苯肾上腺素使总体和线粒体内的活性氧水平跃升，并提高线粒体膜电位——这些都是线粒体处于过度充能、产生应激的信号。雷洛昔芬逆转了这些变化，使活性氧水平和线粒体电位回落。研究组还检查了一种名为 UCP2 的蛋白，它作为线粒体膜上的“刹车”，通过轻微泄漏能量梯度来限制活性氧的产生。苯肾上腺素降低了 UCP2 水平，而雷洛昔芬预处理则维持了其表达，有助于保持线粒体内环境更稳定。

对未来治疗的意义

总体而言，该研究表明雷洛昔芬通过降低血管壁线粒体发出的应激信号，在很大程度上帮助大鼠动脉放松。通过维持 UCP2 活性并适度放松线粒体的能量梯度，雷洛昔芬减少了有害活性氧的积累，这些活性氧本会促进血管收缩和损伤。对非专业读者来说，关键结论是：一种已用于保护骨骼的药物也可能通过平息细胞“发电厂”内的“火花”来保护血管。这一路径可能成为针对氧化应激驱动的血管疾病的潜在新治疗靶点。

引用: Ji, KD., Song, B., Shen, WL. et al. Raloxifene relaxes the rat aorta via a mitochondria-dependent mechanism. Sci Rep 16, 14175 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-44551-z

关键词: 雷洛昔芬, 线粒体, 活性氧物种, 血管舒张, UCP2