DDR2通过激活AMPK/ACC通路改善非酒精性肝脂肪变性

为何脂肪肝重要

许多从不大量饮酒的人依然会发生脂肪肝，这一病况现在被称为代谢功能相关性脂肪性肝病（MASLD）。它与肥胖和2型糖尿病密切相关，且可在无明显症状下进展为肝纤维化、肝癌甚至肝衰竭。由于目前的大多数建议都集中在饮食和运动上——这些改变难以长期坚持——研究者正在寻找肝细胞内可被药物调控的分子，以防止脂肪堆积。本研究探讨了其中一种较少为人知的细胞表面蛋白DDR2，并考察激活它是否能帮助保护肝脏。

肝细胞中的一个鲜为人知的守门员

研究人员将注意力集中在DDR2上，这是一种通常感知胶原蛋白的受体，胶原是体内结构框架的重要组成。DDR2在骨骼生长和组织瘢痕形成中已有研究，但其在肝脏代谢中的作用尚不清楚。由于MASLD既涉及脂肪过载又伴随肝脏支持性基质的重塑，团队怀疑DDR2可能处在细胞外环境与管理糖和脂肪的内部机制之间的十字路口。如果DDR2充当守门员，上调或下调其活性可能会将肝脏的状态推向储脂或燃脂。

当DDR2缺失会发生什么

为观察DDR2在脂肪肝中的表现，科学家们检查了通过遗传方式致肥或长期高脂饮食致肥的小鼠。在所有这些模型中，肝脏中的DDR2水平均明显低于瘦对照动物。在暴露于高糖和胰岛素的原代小鼠肝细胞培养皿中——模拟过度营养且胰岛素抵抗的状态——DDR2同样下降，而促使新脂肪合成的基因显著上调。当团队有意在肝细胞中减少DDR2时，细胞储存了更多脂滴，内质网（蛋白加工的细胞室）应激反应被激活，并且启动了炎症信号，均为MASLD恶化的标志。

重新激活DDR2以保护肝脏

研究人员接着问，如果将DDR2活性向相反方向提升会怎样。使用工程化病毒在小鼠肝细胞中增强DDR2时，三酸甘油酯的积累减少，关键脂肪生成基因的表达下降。在肥胖的db/db小鼠和高脂饮食的动物中，恢复肝脏DDR2改善了组织的显微结构，降低了炎性细胞浸润，并且减轻了细胞内应激标志物的水平。血液中的三酸甘油酯和血糖降低，动物对注入葡萄糖的清除能力改善，提示整体代谢健康有所好转，尽管体重并未改变。

一种内部能量开关：AMPK/ACC通路

为探明DDR2产生这些益处的机制，团队聚焦于AMPK，这是一种著名的“燃料仪”酶，帮助细胞决定是储能还是耗能。AMPK被激活时，会在另一种酶ACC上加上小的化学标签，从而减缓新脂肪酸的合成。在肝细胞中过表达DDR2增加了AMPK和ACC的活化形式，同时抑制了脂肪生成基因。用药物阻断AMPK会消除DDR2的抗脂效果，而直接激活AMPK则能挽救因DDR2缺失而导致的脂肪增加。在活体小鼠中，DDR2升高与更多AMPK和ACC的活化、更少的脂肪生成以及减弱的炎症和细胞应激并行，形成了从细胞到整体动物一致的证据链。

这对未来治疗的意义

简而言之，这项工作表明DDR2像一个上游开关，能够帮助开启肝脏自身的能量平衡系统。当DDR2水平下降——如脂肪肝中所见——AMPK活性降低，ACC失去抑制，肝脏过度合成脂质并出现应激和炎症。恢复DDR2可逆转这些过程的大部分，使肝脏更倾向于燃烧而非储存脂肪。尽管这些发现基于小鼠，且确切的分子联系仍需在人体细胞中进一步绘制和验证，DDR2已成为一个有希望的MASLD药物靶点，可能为保护肝脏提供超越单靠意志力的策略。

引用: Guo, M., Lin, L., Wang, Y. et al. DDR2 ameliorates nonalcoholic hepatic steatosis by activating the AMPK/ACC pathway. Sci Rep 16, 12435 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42992-0

关键词: 脂肪肝疾病, 肝脏代谢, DDR2, AMPK通路, 代谢综合征