DDR2はAMPK/ACC経路を活性化して非アルコール性肝脂肪症を改善する

脂肪肝疾患が重要な理由

大量に飲酒しない人でも脂肪肝になることがあり、現在は代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD）と呼ばれています。肥満や2型糖尿病と強く結びつき、気づかれないまま肝臓の線維化、がん、さらには肝不全へと進行することがあります。現在の治療助言は主に食事や運動に集中しており、持続が難しいため、研究者は肝細胞内の分子を薬で調節して脂肪の蓄積を抑えられないかを探しています。本研究はそのような分子の一つ、あまり知られていない細胞表面タンパク質DDR2に着目し、それを活性化することで肝臓保護につながるかを検討します。

肝細胞におけるあまり知られていないゲートキーパー

研究者たちはDDR2に注目しました。DDR2は通常コラーゲンを感知する受容体で、体の構造を支える主要成分であるコラーゲンに応答します。DDR2は骨の成長や組織の瘢痕化で研究されてきましたが、肝代謝における役割は不明でした。MASLDは脂肪過剰と肝臓の支持構造の再編の両方が関係するため、DDR2が細胞の外部環境と糖や脂肪を管理する内部機構の接点に位置している可能性が考えられました。もしDDR2がゲートキーパーとして働くなら、その活動を上下させることで肝臓が脂肪を蓄えるか燃やすかを切り替えられるかもしれません。

DDR2が失われると何が起きるか

DDR2の挙動を脂肪肝で観察するために、研究者たちは遺伝的に肥満になったマウスや高脂肪食を数カ月与えたマウスを調べました。これらのモデルいずれにおいても、肝臓のDDR2レベルは痩せた対照動物より明らかに低下していました。高糖やインスリンの高い条件（過栄養かつインスリン抵抗性を模倣）に晒した一次マウス肝細胞の培養でもDDR2は低下し、新規脂肪合成を促す遺伝子が上昇しました。チームが意図的に肝細胞内のDDR2を減少させると、細胞はより多くの脂滴を蓄え、タンパク処理を行う小胞体（エンドプラズミックレチiculum）のストレス応答が活性化し、炎症シグナルが誘導され、MASLDの悪化を示す所見が現れました。

DDR2を再び働かせて肝臓を保護する

次に研究者たちはDDR2活性を逆方向に高めたらどうなるかを調べました。遺伝子改変ウイルスを用いてマウスの肝細胞でDDR2を過剰発現させると、中性脂肪の蓄積が減り、主要な脂肪合成遺伝子の発現が低下しました。肥満のdb/dbマウスや高脂肪食を与えた動物で肝臓のDDR2を回復させると、組織の顕微鏡所見が改善し、炎症細胞の浸潤が減り、細胞内ストレスマーカーのレベルが低下しました。血中中性脂肪や血糖値も下がり、注射による糖負荷に対する応答も改善し、体重は変わらないものの代謝全体の改善が示唆されました。

内部のエネルギースイッチ：AMPK/ACC経路

DDR2がこれらの利益をもたらす仕組みを調べるため、チームはAMPKに注目しました。AMPKは細胞がエネルギーを蓄えるか消費するかを決める「燃料計」として知られる酵素です。AMPKが活性化されると、別の酵素であるACCに化学的な付加修飾を行い、新しい脂肪酸の合成を抑えます。肝細胞でDDR2を過剰発現させると、活性化型のAMPKとACCが増加し、脂肪合成遺伝子が抑制されました。AMPKを阻害する薬はDDR2の脂肪抑制効果を消し、逆にAMPKを直接活性化するとDDR2の欠失がもたらす脂肪増加を救済しました。生体のマウスでも、DDR2の上昇はAMPKとACCの活性化増加、脂質合成の低下、炎症と細胞ストレスの抑制と一致し、細胞レベルから個体レベルまで一貫した物語を紡ぎました。

将来の治療にとって何を意味するか

簡潔に言えば、本研究はDDR2が肝臓のエネルギー均衡システムをオンにする上流のスイッチのように働くことを示唆しています。脂肪肝でDDR2レベルが低下するとAMPKの活性は下がり、ACCは抑制されず肝臓は過剰な脂肪を生産し、ストレスや炎症を招きます。DDR2を回復させることでこれらの多くが逆転し、肝臓は脂肪を蓄えるよりも燃やす方向へ向かいます。これらの所見はマウスで得られたもので、正確な分子連関はまだ解明され人由来の細胞での検証が必要ですが、DDR2はMASLDを標的とする将来の薬剤候補として有望であり、意志力だけに頼らない肝臓保護の手段を提供する可能性があります。

引用: Guo, M., Lin, L., Wang, Y. et al. DDR2 ameliorates nonalcoholic hepatic steatosis by activating the AMPK/ACC pathway. Sci Rep 16, 12435 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42992-0

キーワード: 脂肪肝疾患, 肝代謝, DDR2, AMPK経路, 代謝症候群