DDR2 améliore la stéatose hépatique non alcoolique en activant la voie AMPK/ACC

Pourquoi la maladie du foie gras compte

Beaucoup de personnes qui ne boivent jamais excessivement développent pourtant une maladie du foie gras, une affection désormais appelée maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD). Elle est étroitement liée à l’obésité et au diabète de type 2 et peut progresser silencieusement vers la fibrose hépatique, le cancer et même l’insuffisance hépatique. Comme la plupart des recommandations actuelles se concentrent sur le régime et l’exercice — des changements difficiles à maintenir — les chercheurs cherchent des molécules à l’intérieur des cellules hépatiques que l’on pourrait cibler par des médicaments pour empêcher l’accumulation de graisses. Cette étude explore l’une de ces molécules, une protéine membranaire peu connue appelée DDR2, et se demande si son activation peut aider à protéger le foie.

Un gardien peu connu des cellules hépatiques

Les chercheurs se sont concentrés sur DDR2, un récepteur qui détecte généralement le collagène, un composant majeur de l’armature structurelle du corps. DDR2 a été étudié dans la croissance osseuse et la cicatrisation tissulaire, mais son rôle dans le métabolisme hépatique était flou. Parce que la MASLD implique à la fois une surcharge lipidique et un remodelage de l’échafaudage de soutien du foie, l’équipe a émis l’hypothèse que DDR2 pourrait se trouver à un carrefour entre l’environnement extérieur de la cellule et la machinerie interne qui régule le sucre et les lipides. Si DDR2 fonctionnait comme un gardien, augmenter ou diminuer son activité pourrait orienter le foie vers le stockage des graisses ou vers leur combustion.

Que se passe-t-il quand DDR2 disparaît

Pour voir comment DDR2 se comporte dans le foie gras, les scientifiques ont examiné des souris devenues obèses soit par des altérations génétiques, soit après plusieurs mois d’un régime riche en graisses. Dans tous ces modèles, les niveaux de DDR2 dans le foie étaient nettement plus faibles que chez des animaux témoins maigres. Dans des cultures de cellules hépatiques primaires de souris exposées à des niveaux élevés de sucre et d’insuline — des conditions qui imitent l’état de suralimentation et de résistance à l’insuline — DDR2 diminuait à nouveau tandis que les gènes favorisant la néosynthèse lipidique augmentaient fortement. Lorsque l’équipe a réduit délibérément DDR2 dans des cellules hépatiques, les cellules ont accumulé davantage de gouttelettes lipidiques, activé des réponses de stress au sein du réticulum endoplasmique (un compartiment de maturation des protéines) et déclenché des signaux inflammatoires, autant de signes caractéristiques d’une aggravation de la MASLD.

Remettre DDR2 en marche pour protéger le foie

Les chercheurs se sont ensuite demandé ce qui se passerait s’ils accroissaient l’activité de DDR2 dans le sens opposé. En utilisant des virus conçus pour augmenter l’expression de DDR2 dans les cellules hépatiques de souris, ils ont observé une diminution de l’accumulation de triglycérides et une baisse de l’expression des gènes clés de la lipogenèse. Chez des souris obèses db/db et chez des animaux nourris avec un régime riche en graisses, la restauration de DDR2 dans le foie a amélioré l’aspect microscopique du tissu, réduit l’infiltration de cellules inflammatoires et abaissé les marqueurs de stress intracellulaire. Les triglycérides sanguins et la glycémie ont diminué, et les animaux ont mieux géré une injection de glucose, suggérant une amélioration globale de la santé métabolique malgré l’absence de variation du poids corporel.

Un commutateur énergétique interne : la voie AMPK/ACC

En creusant les mécanismes par lesquels DDR2 apporte ces bénéfices, l’équipe s’est intéressée à AMPK, une enzyme bien connue comme « jauge de carburant » qui aide les cellules à décider s’il faut stocker de l’énergie ou la brûler. Lorsque AMPK est active, elle ajoute un petit marqueur chimique à une autre enzyme, ACC, ce qui ralentit la synthèse des nouveaux acides gras. La surexpression de DDR2 dans les cellules hépatiques a augmenté les formes activées à la fois d’AMPK et d’ACC tout en supprimant les gènes lipogéniques. Bloquer AMPK avec un médicament annulait l’effet anti-lipide de DDR2, tandis qu’activer directement AMPK sauvait les cellules de l’effet d’augmentation des lipides lié à la perte de DDR2. Chez les souris vivantes, des niveaux plus élevés de DDR2 allaient de pair avec une activation accrue d’AMPK et d’ACC, une moindre production de lipides et une inflammation et un stress cellulaire atténués, tissant une histoire cohérente des cellules aux animaux entiers.

Ce que cela pourrait signifier pour les traitements futurs

En termes simples, ce travail suggère que DDR2 agit comme un commutateur en amont qui aide à déclencher le système hépatique d’équilibrage énergétique. Lorsque les niveaux de DDR2 chutent — comme c’est le cas dans le foie gras — AMPK est moins actif, ACC fonctionne sans frein et le foie produit un excès de lipides tout en devenant stressé et enflammé. Restaurer DDR2 inverse une grande partie de ce processus, orientant le foie vers la combustion plutôt que l’accumulation des graisses. Bien que ces résultats proviennent de souris et que les liens moléculaires exacts doivent encore être cartographiés et testés dans des cellules humaines, DDR2 apparaît désormais comme une cible prometteuse pour de futurs médicaments visant la MASLD, offrant potentiellement un moyen de protéger le foie qui va au-delà de la seule force de volonté.

Citation: Guo, M., Lin, L., Wang, Y. et al. DDR2 ameliorates nonalcoholic hepatic steatosis by activating the AMPK/ACC pathway. Sci Rep 16, 12435 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42992-0

Mots-clés: maladie du foie gras, métabolisme hépatique, DDR2, voie AMPK, syndrome métabolique