性别差异对RAS野生型结直肠癌中ctDNA RAS突变出现的影响

为什么血液中微小的DNA片段很重要

结直肠癌是全球主要的癌症死亡原因之一，许多患者现在接受根据其肿瘤基因图谱选择的药物治疗。一个关键的基因家族，称为RAS，决定了哪些靶向药物可能有效。临床上早已观察到RAS突变会随时间出现或消失，但哪些患者在治疗过程中最可能出现新突变一直不清楚。本研究提出了一个与临床护理直接相关的实用问题：哪些进展期结直肠癌患者更容易产生新的RAS突变，以及何时应检查他们的血液以发现这些变化？

通过血样观察肿瘤的变化

研究者聚焦于43例转移性结直肠癌患者，这些患者入组时肿瘤被确认为RAS野生型，即诊断时未检出RAS突变。所有患者在其他关键基因上也为稳定状态（微卫星稳定且BRAF为野生型）。研究团队没有反复取肿瘤组织（这具有侵入性且困难），而是使用基于血液的“液体活检”，检测循环于血流中的肿瘤DNA片段（循环肿瘤DNA）。通过将治疗前收集的信息与液体活检时的检测结果进行比较，他们旨在找出哪些临床特征与随后出现的RAS突变相关。

谁在治疗期间出现了新突变

在标准化疗和靶向治疗过程中，43名患者中有13例（约30%）在血液中检测到新出现的RAS突变。这些突变出现在KRAS和NRAS基因的若干特定位点，但从患者角度来看，关键是原本被认为适合某些药物的肿瘤可能在随后改变其基因特征。大多数变化要么在首次液体活检时被检测到，要么在大约八个月后的第二次检测时出现，表明肿瘤基因组在治疗开始后仍会继续演化。

性别与肿瘤负荷作为潜在风险线索

为探明可能驱动这些新突变的因素，研究团队比较了在保持RAS野生型和出现突变的患者之间的多项临床因素。简单比较显示，较年轻、女性以及液体活检时血液中名为癌胚抗原（CEA）的一种标志物水平较高，均与突变出现相关。当研究者使用更复杂的统计方法剥离相互重叠的影响后，有两个因素作为独立重要因素脱颖而出：女性性别和在血液检测时较高的CEA水平。CEA是结直肠癌中长期使用的肿瘤负荷标志物，因此高水平提示肿瘤较大或更活跃，向血流中脱落更多DNA。

这些发现对治疗规划的可能意义

研究还考察了总体生存率，在这组相对较小的患者中，肿瘤获得RAS突变的患者与保持RAS野生型的患者之间未见明显差异。尽管如此，谁会发展出突变的模式为生物学机制提供了线索。女性对化疗药物的代谢可能不同，她们的免疫微环境也可能对肿瘤细胞施加不同压力，从而可能有利于携带RAS突变的抗性细胞群的扩张。同样，病灶更广泛的患者——以较高的CEA反映——可能本身就存在更多样化的肿瘤细胞群，增加在治疗选择压力下RAS突变克隆占上风的机会。

这如何指导未来的癌症护理

对晚期结直肠癌患者而言，主要结论是肿瘤的基因构成并非一成不变。本研究提示，在治疗过程中，女性和在血检时CEA水平较高的患者可能受益于更密切的实时基因监测，通过液体活检及早发现新出现的RAS突变。尽管该研究仅涉及来自单中心的少量患者，仍需在更大规模的研究中加以证实，但结果支持朝更个体化的随访策略迈进。实际上，将像CEA这样的简单血液检测与周期性的ctDNA分析相结合，可能有助于医生在癌症演化过程中决定何时重新评估治疗选择，以力求在耐药发生前抢占一步。

引用: Iguchi, K., Uchiyama, M., Asari, M. et al. Effect of sex differences on the emergence of ctDNA RAS mutations in RAS wild-type colorectal cancer. Sci Rep 16, 12898 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42920-2

关键词: 转移性结直肠癌, RAS 突变, 液体活检, 循环肿瘤DNA, 性别差异