Efecto de las diferencias sexuales en la aparición de mutaciones RAS en ctDNA en cáncer colorrectal RAS salvaje

Por qué importan los fragmentos diminutos de ADN en la sangre

El cáncer colorrectal es una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo, y muchos pacientes reciben ahora fármacos seleccionados para ajustarse al perfil genético de sus tumores. Una familia de genes clave, llamada RAS, ayuda a determinar qué medicamentos dirigidos serán efectivos. Los médicos saben desde hace tiempo que las mutaciones en RAS pueden aparecer o desaparecer con el tiempo, pero no estaba claro qué pacientes son más propensos a desarrollar nuevas mutaciones durante el tratamiento. Este estudio plantea una pregunta práctica con consecuencias reales para la atención: ¿qué personas con cáncer colorrectal avanzado tienen mayor riesgo de desarrollar nuevas mutaciones RAS, y cuándo debería controlarse su sangre para detectar esos cambios?

Vigilar la evolución del cáncer mediante una muestra de sangre

Los investigadores se centraron en 43 personas con cáncer colorrectal metastásico cuyos tumores inicialmente se confirmaron como RAS salvaje, es decir, sin mutaciones RAS detectables en el diagnóstico. Todos los pacientes además tenían estabilidad en otros genes clave (microesatabilidad estable y BRAF salvaje). En lugar de tomar muestras de tejido tumoral de forma repetida, lo que es invasivo y complejo, el equipo utilizó una "biopsia líquida" basada en sangre que busca fragmentos de ADN tumoral circulante en el torrente sanguíneo, conocidos como ADN tumoral circulante. Comparando la información obtenida antes del tratamiento con los resultados de estas pruebas sanguíneas, los investigadores trataron de identificar qué rasgos clínicos se asociaban con la aparición posterior de mutaciones RAS.

Quiénes desarrollaron nuevas mutaciones durante el tratamiento

Durante el curso de la quimioterapia estándar y la terapia dirigida, se detectaron nuevas mutaciones RAS en la sangre de 13 de los 43 pacientes —aproximadamente el 30 por ciento. Estas mutaciones aparecieron en varias posiciones específicas dentro de los genes RAS KRAS y NRAS, pero desde la perspectiva del paciente el punto clave es que un tumor considerado inicialmente adecuado para ciertos fármacos puede cambiar después su perfil genético. La mayoría de estos cambios se detectaron bien en la primera prueba de biopsia líquida o en una segunda prueba realizada aproximadamente ocho meses después, lo que muestra que la genética tumoral puede seguir evolucionando mucho después del inicio del tratamiento.

El sexo y la carga tumoral como pistas de riesgo ocultas

Para entender qué podría impulsar estas nuevas mutaciones, el equipo comparó numerosos factores clínicos entre los pacientes que se mantuvieron RAS salvaje y los que desarrollaron mutaciones. En comparaciones simples, la edad más joven, el hecho de ser mujer y niveles más altos de un marcador sanguíneo llamado antígeno carcinoembrionario (CEA) en el momento de la biopsia líquida parecían asociados con la aparición de mutaciones. Cuando los investigadores usaron estadísticas más avanzadas para separar efectos superpuestos, dos factores destacaron como independientemente importantes: el sexo femenino y niveles más altos de CEA en el momento de la prueba sanguínea. El CEA es un marcador establecido de la carga tumoral en el cáncer colorrectal, por lo que niveles elevados sugieren un tumor más grande o más activo que desprende más ADN al torrente sanguíneo.

Qué pueden significar los hallazgos para la planificación del tratamiento

El estudio examinó también la supervivencia global y no encontró una diferencia clara entre los pacientes cuyos tumores adquirieron mutaciones RAS y los que permanecieron RAS salvaje, al menos dentro de este grupo relativamente pequeño. Aun así, el patrón de quiénes desarrollaron mutaciones ofrece pistas sobre la biología subyacente. Las mujeres pueden metabolizar los fármacos quimioterapéuticos de forma diferente, y sus entornos inmunitarios pueden ejercer presiones distintas sobre las células tumorales, favoreciendo potencialmente el crecimiento de familias celulares resistentes que portan mutaciones RAS. Del mismo modo, los pacientes con enfermedad más extensa —reflejada por niveles más altos de CEA— pueden albergar poblaciones celulares tumorales más diversas, aumentando las probabilidades de que clones con mutaciones RAS se vuelvan dominantes durante el tratamiento.

Cómo esto podría orientar la atención oncológica futura

Para las personas con cáncer colorrectal avanzado, la conclusión principal es que la composición genética de su tumor no es estática. Este estudio sugiere que las mujeres y los pacientes con niveles elevados de CEA durante la terapia podrían beneficiarse de un seguimiento genético más estrecho y en tiempo real mediante biopsias líquidas para detectar temprano la aparición de mutaciones RAS. Aunque la investigación involucró a un número reducido de pacientes de un único centro y necesita confirmación en estudios más amplios, respalda un movimiento hacia estrategias de seguimiento más personalizadas. En términos prácticos, combinar pruebas sanguíneas sencillas como el CEA con análisis periódicos de ctDNA podría ayudar a los médicos a decidir cuándo reconsiderar las opciones de tratamiento a medida que el cáncer evoluciona, con el objetivo de adelantarse a la resistencia a los fármacos.

Cita: Iguchi, K., Uchiyama, M., Asari, M. et al. Effect of sex differences on the emergence of ctDNA RAS mutations in RAS wild-type colorectal cancer. Sci Rep 16, 12898 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42920-2

Palabras clave: cáncer colorrectal metastásico, mutación RAS, biopsia líquida, ADN tumoral circulante, diferencias sexuales