Effetto delle differenze di sesso sull’emergere di mutazioni RAS nel ctDNA nel cancro colorettale RAS wild-type

Perché contano i piccoli frammenti di DNA nel sangue

Il carcinoma colorettale è una delle principali cause di mortalità per cancro nel mondo, e molti pazienti oggi vengono trattati con farmaci scelti in base al profilo genetico dei loro tumori. Una famiglia genica chiave, chiamata RAS, aiuta a determinare quali terapie mirate saranno efficaci. I medici sanno da tempo che le mutazioni RAS possono comparire o scomparire nel tempo, ma non era chiaro quali pazienti fossero più a rischio di sviluppare nuove mutazioni durante la terapia. Questo studio pone una domanda pratica con conseguenze reali per l’assistenza: chi, tra le persone con carcinoma colorettale avanzato, ha un rischio maggiore di sviluppare nuove mutazioni RAS, e quando bisognerebbe controllare il sangue per intercettare questi cambiamenti?

Osservare l’evoluzione del cancro tramite un prelievo di sangue

I ricercatori si sono concentrati su 43 persone con carcinoma colorettale metastatico i cui tumori erano stati inizialmente confermati come RAS wild-type, cioè privi di mutazioni RAS rilevabili alla diagnosi. Tutti i pazienti avevano tumori stabili anche per altri geni chiave (microsatellite stabile e BRAF wild-type). Invece di ripetere prelievi di tessuto tumorale, che sono invasivi e difficili, il gruppo ha usato una “biopsia liquida” basata sul sangue che cerca frammenti di DNA tumorale circolanti nel flusso ematico, noti come circulating tumor DNA. Confrontando le informazioni raccolte prima del trattamento con i risultati ottenuti al momento di questi test ematici, hanno cercato di identificare quali caratteristiche cliniche fossero associate alla successiva comparsa di mutazioni RAS.

Chi ha sviluppato nuove mutazioni durante la terapia

Nel corso della chemioterapia standard e delle terapie mirate, sono state rilevate nuove mutazioni RAS nel sangue di 13 dei 43 pazienti — circa il 30 percento. Queste mutazioni sono comparse in diverse posizioni specifiche all’interno dei geni RAS KRAS e NRAS, ma dal punto di vista del paziente il punto chiave è che un tumore precedentemente considerato idoneo a certi farmaci potrebbe poi cambiare il proprio profilo genetico. La maggior parte di questi cambiamenti è stata rilevata o al primo test di biopsia liquida o dopo un secondo test circa otto mesi più tardi, mostrando che la genetica tumorale può continuare a evolvere ben dopo l’inizio della terapia.

Sesso e carico tumorale come indizi di rischio nascosti

Per capire cosa potesse guidare la comparsa di queste nuove mutazioni, il team ha confrontato numerosi fattori clinici tra i pazienti che sono rimasti RAS wild-type e quelli che hanno sviluppato mutazioni. Nei confronti semplici, età più giovane, essere di sesso femminile e avere livelli più alti di un marcatore sierico chiamato antigene carcinoembrionario (CEA) al momento della biopsia liquida sembravano tutti legati all’emergere delle mutazioni. Quando i ricercatori hanno utilizzato analisi statistiche più avanzate per separare effetti sovrapposti, sono emersi come indipendentemente importanti due fattori: il sesso femminile e livelli più elevati di CEA al momento del prelievo. Il CEA è un marcatore consolidato del carico tumorale nel carcinoma colorettale, quindi livelli elevati suggeriscono un tumore più grande o più attivo che rilascia più DNA nel circolo sanguigno.

Cosa potrebbero significare i risultati per la pianificazione terapeutica

Lo studio ha anche analizzato la sopravvivenza complessiva e non ha trovato una differenza netta tra i pazienti i cui tumori hanno acquisito mutazioni RAS e quelli rimasti RAS wild-type, almeno all’interno di questo gruppo relativamente piccolo. Tuttavia, lo schema di chi ha sviluppato mutazioni offre indizi sulla biologia sottostante. Le donne possono metabolizzare i farmaci chemioterapici in modo diverso e il loro ambiente immunitario può esercitare pressioni distinte sulle cellule tumorali, potenzialmente favorendo la crescita di ceppi resistenti portatori di mutazioni RAS. Allo stesso modo, i pazienti con malattia più estesa — come indicato da livelli più alti di CEA — possono semplicemente ospitare popolazioni cellulari tumorali più diverse, aumentando la probabilità che cloni RAS-mutati emergano sotto la pressione della terapia.

Come questo potrebbe guidare la cura oncologica futura

Per le persone che convivono con un carcinoma colorettale avanzato, la conclusione principale è che il profilo genetico del loro tumore non è fisso. Questo studio suggerisce che le donne e i pazienti con livelli elevati di CEA durante la terapia potrebbero beneficiare di un monitoraggio genetico più ravvicinato e in tempo reale con biopsie liquide per intercettare precocemente l’emergere di mutazioni RAS. Pur riguardando un numero limitato di pazienti provenienti da un unico centro e richiedendo conferme in studi più ampi, i risultati supportano un indirizzo verso strategie di follow-up più personalizzate. In termini pratici, combinare test ematici semplici come il CEA con analisi periodiche del ctDNA potrebbe aiutare i medici a decidere quando rivedere le scelte terapeutiche man mano che il cancro evolve, con l’obiettivo di restare un passo avanti rispetto alla resistenza ai farmaci.

Citazione: Iguchi, K., Uchiyama, M., Asari, M. et al. Effect of sex differences on the emergence of ctDNA RAS mutations in RAS wild-type colorectal cancer. Sci Rep 16, 12898 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42920-2

Parole chiave: carcinoma colorettale metastatico, mutazione RAS, biopsia liquida, DNA tumorale circolante, differenze di sesso