与PRPF8相关的视网膜色素变性变体会在人体神经视网膜中引发光感受器自主缺陷

这对视力为何重要

视网膜色素变性是遗传性失明的主要原因之一，但对于许多患者来说，我们仍未完全弄清为何其感光细胞会死亡。本研究利用体外培养的人类迷你视网膜探究由名为PRPF8的基因发生细微变异所致的一种令人困惑的病型。通过在培养皿中重现实验条件，研究者表明损害可以在神经视网膜本身——尤其是光感受器细胞内——产生，而不仅仅由眼后方的支持细胞触发。研究还揭示了早期的RNA变化，这些变化将来可能有助于诊断或跟踪这一进展缓慢的疾病。

在实验室构建微型人类视网膜

为探究PRPF8的单个碱基变化如何影响视力，研究团队将来自健康供者的血细胞转化为诱导多能干细胞，这些细胞可被诱导形成多种组织。利用CRISPR基因编辑，他们构建出一条携带视网膜色素变性中见到的PRPF8突变的细胞系，并建立了对应的不含该变异的对照系。随后将两条细胞系按一个历时数月的培养配方引导自发组织成三维视网膜“类器官”，这些类器官模拟了人类视网膜的许多特征。显微镜下，突变与对照的类器官都发育出相似的分层结构并包含主要的视网膜细胞类型，表明尽管存在该突变，早期眼发育在很大程度上仍然正常进行。

光感受器中的隐性脆弱性

但更仔细观察显示，带有PRPF8突变的类器官在若干代表感光细胞的蛋白质产量上较低。当类器官成熟超过八个月后，电子显微和光学显微镜观察到显著的结构差异。在对照类器官表面，密集覆盖着类内段和外段的突起——这些是感光细胞用于容纳视觉色素的专门区室。而在突变类器官中，这些结构更为稀疏；基于机器学习的图像分析发现由感光细胞段形成的“刷状边缘”厚度约为对照的一半。由于该系统几乎不含视网膜色素上皮且两种组织被物理分离，这些缺陷指向该病型中感光细胞本身的内在脆弱性。

RNA 处理的细微变化，对结构的大影响

PRPF8参与调控剪接体——这个负责编辑新生成RNA信息的细胞机器。研究者对类器官的RNA进行测序，以观察突变如何扰动该过程。令人意外的是，整体基因活性模式仅发生了温和的改变；在突变组织中持续上调的基因只有两个，这些基因与诸如穆勒胶质细胞和双极细胞等支持细胞有关。更具指示性的变化出现在某些RNA的剪接方式上。数百个内含子——通常被移除的非编码片段——在突变类器官中以略高的比例被保留，尤其是那些具有较弱“剪接位点”的内含子。少数外显子出现了更频繁的跳跃或包含。值得注意的是，受影响的基因之一IFT122属于沿着感光细胞内外段之间微小连接运输关键蛋白的运输机制。已知该运输系统的缺陷会导致视网膜退化，这提示即便是这类基因上的微小剪接错误也可能破坏细长而脆弱的外段。

环状RNA作为早期预警信号

团队还研究了环状RNA，这是一类稳定但仍然神秘的RNA分子，形成于RNA末端相接构成环状。在突变类器官中，与对照相比有一百多个环状RNA的丰度发生了变化，其中一些随类器官的老化而增加。当研究者将这些模式与携带相同突变的小鼠模型进行比较时，发现两种物种在产生失调环状RNA的来源基因上有重叠。由于环状RNA寿命较长并随时间积累，其改变的水平可能作为敏感的标志，反映剪接紊乱和大规模细胞丧失发生之前的早期视网膜应激。

这对视网膜色素变性患者意味着什么

总体而言，这些发现表明，看似温和的PRPF8突变可在类人视网膜组织中悄然削弱感光细胞外段，即便整体基因表达变化很微弱。该工作强化了这样一种观点：至少在部分患者中，疾病起始于光感受器细胞自身，由一小组易损基因（涉及纤毛和蛋白质运输）的精确剪接错误驱动。同时，环状RNA水平的变化成为这类剪接相关视网膜色素变性的共同特征。未来，定位关键的错剪目标并追踪环状RNA标志，可能为旨在纠正RNA处理并保护视力的新疗法提供指导。

引用: Zimmann, F., Banik, P., Kubovčiak, J. et al. PRPF8-associated retinitis pigmentosa variant induces human neural retina-autonomous photoreceptor defects. Sci Rep 16, 10264 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40376-y

关键词: 视网膜色素变性, 感光细胞退化, RNA 剪接, 视网膜类器官, 环状RNA