CD146阳性间质细胞在体外促成肌营养不良骨骼肌表型

为什么肌肉修复有时会出错

杜氏肌营养不良症是一种严重的儿童疾病，肌肉逐渐衰弱并被瘢痕和脂肪所替代。大多数研究集中在通常负责重建受损肌纤维的肌肉干细胞。本研究转而关注一类较少被注意的支持细胞——它们围绕肌肉中的微小血管。通过比较健康与病变肌肉中CD146阳性间质细胞的行为，作者揭示了这些细胞如何悄然将营养不良肌肉推向瘢痕形成和血供不足，而非修复。

健康肌肉中的隐形帮手

在正常肌肉中，多种细胞类型协同工作以在损伤后恢复组织。其中有类周细胞样细胞，环绕毛细血管并能分化为新肌肉、结缔组织或脂肪细胞。这些细胞常带有一种表面标志CD146。在无病小鼠中，CD146阳性细胞主要位于血管周围，以往研究显示它们能通过形成新肌纤维并帮助重塑周围组织来支持再生。作者首先绘制了这些细胞在小鼠腿肌中的分布，并测定有多少细胞同时带有与支持血管或产生纤维组织相关的标志物。

营养不良肌肉中的不同身份

利用mdx小鼠这一杜氏肌营养不良的标准模型，研究团队发现缺乏肌营养不连蛋白的肌肉总体上含有较少的CD146阳性周细胞样细胞。残存的细胞常位于呈纤维化、瘢痕样的区域，而不仅仅是血管周围。当研究者从健康和mdx肌肉中分离出CD146阳性细胞并在培养皿中生长时，差异显著。来自病变肌肉的细胞分裂更快，但形成肌纤维的能力明显下降。相反，它们更容易分化为铺设胶原的成纤维细胞以及充满脂滴的脂肪细胞。基因表达谱支持这一转变：mdx的CD146阳性细胞下调与肌肉相关的基因，上调与细胞外基质、纤维化和组织重塑相关的基因，其特征更像成纤-脂肪祖细胞而非经典的肌源性前体细胞。

这些细胞如何妨碍血管生长

由于肌肉修复也依赖于恢复健康的血供，作者测试了CD146阳性细胞释放的物质是否影响血管形成。他们将人内皮细胞置于能形成毛细管样结构的凝胶上，采用此前被小鼠CD146阳性细胞条件培养过的培养基。来自健康细胞的培养基允许相对正常的管网形成。相比之下，来自mdx CD146阳性细胞的培养基显著减少了毛细管的数量和长度，表明血管生成受损。对分泌因子的测定有助于解释原因：病变细胞产生的SDF-1和血管生成素-1减少，这两者都能招募并稳定血管，同时释放更多的血管生成素-2，在其他生长信号较低时可使血管不稳定。

推动细胞走向瘢痕化的信号

为探查这些细胞的内部控制系统，研究者检视了作为炎症、生长和分化开关的主要信号分子。他们的RNA测序和蛋白分析指向NF-κB和AP-1家族成员（c-Jun和c-Fos）的变化，这些网络在杜氏肌肉中过度活跃是已知的。在mdx的CD146阳性细胞中，NF-κB和c-Jun的活化形式升高，而活化的c-Fos降低。这些变化符合一种模式：促炎和促纤维化程序被开启，而由MyoD和肌成纤维蛋白（myogenin）等因子调控的肌肉生成程序被压低。综合来看，数据表明营养不良环境重塑了这些血管周细胞，使其偏向瘢痕和脂肪形成，并释放了削弱血管生长的信号。

这对肌病治疗意味着什么

对非专业读者而言，主要结论是并非所有靠近受损肌纤维的细胞都在试图帮忙。在健康肌肉中，CD146阳性的周细胞样细胞可以参与重建纤维并支持微小血管。然而在杜氏肌营养不良中，同一类细胞更像是构建瘢痕和形成脂肪的细胞，并分泌使稳定毛细血管形成更困难的因子。通过识别驱动这种有害转变的信号通路，这项工作指向了新的治疗思路：未来的疗法或许不只针对肌肉干细胞，还可以“再教育”或抑制这些间质细胞，减少纤维化并改善血流，从而让任何再生性治疗更有成功的机会。

引用: Mierzejewski, B., Michalska, Z., Kulma, D. et al. CD146 + interstitial cells contribute to the dystrophic skeletal muscle phenotype in vitro. Sci Rep 16, 10331 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38311-2

关键词: 杜氏肌营养不良症, 骨骼肌再生, 周细胞, 纤维化, 血管生成