Les cellules interstitielles CD146+ contribuent au phénotype du muscle squelettique dystrophique in vitro

Pourquoi la réparation musculaire échoue parfois

La dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie infantile sévère dans laquelle les muscles s’affaiblissent progressivement et sont remplacés par du tissu cicatriciel et de la graisse. La plupart des recherches se sont concentrées sur les cellules souches musculaires qui reconstruisent normalement les fibres endommagées. Cette étude s’intéresse plutôt à un groupe moins connu de cellules de soutien situées autour des petits vaisseaux sanguins dans le muscle. En examinant le comportement de ces cellules interstitielles CD146‑positives dans les muscles sains et malades, les auteurs montrent comment elles peuvent discrètement pousser le muscle dystrophique vers la cicatrisation et une mauvaise vascularisation plutôt que vers la réparation.

Aides discrètes dans le muscle sain

Dans le muscle normal, de nombreux types cellulaires coopèrent pour restaurer le tissu après une lésion. Parmi eux figurent des cellules de type péricyte qui enserrent les capillaires et peuvent donner naissance à du muscle, du tissu conjonctif ou de la graisse. Ces cellules portent souvent un marqueur de surface appelé CD146. Chez la souris saine, les cellules CD146‑positives se situent principalement le long des vaisseaux sanguins, et des travaux antérieurs ont montré qu’elles peuvent soutenir la régénération en formant de nouvelles fibres musculaires et en aidant au remodelage du tissu environnant. Les auteurs ont commencé par cartographier la localisation de ces cellules dans les muscles de la cuisse de souris et mesurer combien d’entre elles exprimaient aussi des marqueurs liés au soutien vasculaire ou à la production de tissu fibreux.

Une identité différente dans le muscle dystrophique

En utilisant la souris mdx, un modèle standard de la dystrophie musculaire de Duchenne, l’équipe a constaté que les muscles dépourvus de dystrophine contenaient globalement moins de cellules de type péricyte CD146‑positives. Celles qui restaient se trouvaient souvent dans des régions fibreuses ressemblant à des cicatrices plutôt que seulement autour des vaisseaux. Lorsque les chercheurs ont isolé des cellules CD146‑positives de muscles sains et mdx et les ont cultivées en culture, des différences nettes sont apparues. Les cellules issues du muscle dystrophique se divisaient plus vite mais formaient beaucoup moins de fibres musculaires. À la place, elles se différenciaient plus facilement en fibroblastes déposant du collagène, ainsi qu’en adipocytes remplis de gouttelettes lipidiques. Le profil d’expression génique confirmait ce basculement : les cellules CD146‑positives mdx réprimaient les gènes liés au muscle et surexprimaient des gènes associés à la matrice extracellulaire, à la fibrose et au remodelage tissulaire, se rapprochant davantage de progéniteurs fibro‑adipeux que des progéniteurs classiques formant le muscle.

Comment ces cellules peuvent gêner la croissance vasculaire

Parce que la réparation musculaire dépend aussi du rétablissement d’une vascularisation saine, les auteurs ont testé si les substances libérées par les cellules CD146‑positives influençaient la formation de vaisseaux. Ils ont fait croître des cellules endothéliales humaines sur un gel permettant la formation de tubes de type capillaire et les ont plongées dans un milieu préalablement conditionné par des cellules CD146‑positives de souris. Le milieu provenant de cellules saines permettait la formation d’un réseau de tubes relativement normal. En revanche, le milieu conditionné par des cellules CD146‑positives mdx réduisait sensiblement le nombre et la longueur des tubes, indiquant une angiogenèse altérée. Les mesures des facteurs sécrétés aident à expliquer ce résultat : les cellules dystrophiques produisaient moins de SDF‑1 et d’angiopoïétine‑1, deux facteurs connus pour attirer et stabiliser les vaisseaux, tout en libérant davantage d’angiopoïétine‑2, qui peut déstabiliser les vaisseaux lorsque d’autres signaux de croissance sont faibles.

Signaux qui poussent les cellules vers la cicatrisation

Pour sonder les systèmes de contrôle internes de ces cellules, les chercheurs ont examiné les principaux molécules de signalisation qui jouent le rôle d’interrupteurs pour l’inflammation, la croissance et la différenciation. Leurs analyses d’ARN‑seq et de protéines ont mis en évidence des altérations dans NF‑κB et les membres de la famille AP‑1 (c‑Jun et c‑Fos), des réseaux connus pour être hyperactifs dans les muscles dystrophiques. Dans les cellules CD146‑positives mdx, la forme activée de NF‑κB et de c‑Jun était augmentée, tandis que la forme active de c‑Fos était réduite. Ces changements correspondent à un schéma dans lequel des programmes pro‑inflammatoires et pro‑fibrotiques sont activés, et les programmes de construction musculaire régulés par des facteurs comme MyoD et la myogénine sont atténués. Ensemble, les données suggèrent que l’environnement dystrophique reconfigure ces cellules périvasculaires pour qu’elles favorisent la formation de cicatrices et de graisse et libèrent des signaux qui compromettent la croissance des vaisseaux.

Ce que cela signifie pour le traitement des maladies musculaires

Pour les non‑spécialistes, le message essentiel est que toutes les cellules proches d’une fibre musculaire endommagée ne cherchent pas nécessairement à aider. Dans le muscle sain, les cellules de type péricyte CD146‑positives peuvent contribuer à la reconstruction des fibres et au soutien des petits vaisseaux. Dans la dystrophie musculaire de Duchenne, cependant, la même classe de cellules devient davantage des cellules construisant la cicatrice et formant de la graisse, et sécrète des facteurs qui rendent plus difficile la formation de capillaires stables. En identifiant les voies de signalisation qui conduisent à ce basculement néfaste, ce travail ouvre des pistes thérapeutiques nouvelles : plutôt que de cibler uniquement les cellules souches musculaires, les traitements futurs pourraient aussi viser à « rééduquer » ou à contraindre ces cellules interstitielles, réduire la fibrose et améliorer le flux sanguin afin que toute thérapie régénératrice ait de meilleures chances de succès.

Citation: Mierzejewski, B., Michalska, Z., Kulma, D. et al. CD146 + interstitial cells contribute to the dystrophic skeletal muscle phenotype in vitro. Sci Rep 16, 10331 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38311-2

Mots-clés: Dystrophie musculaire de Duchenne, régénération du muscle squelettique, péricites, fibrose, angiogenèse