CD146 + межклеточные клетки способствуют дистрофическому фенотипу скелетной мышцы in vitro

Почему восстановление мышц иногда идёт наперекосяк

Дюшенновская мышечная дистрофия — тяжёлая детская болезнь, при которой мышцы постепенно слабеют и заменяются рубцовой тканью и жиром. Большинство исследований сосредоточено на мышечных стволовых клетках, которые обычно восстанавливают повреждённые волокна. В этом исследовании авторы изучают менее известную группу поддерживающих клеток, располагающихся вокруг мелких кровеносных сосудов в мышцах. Сравнивая поведение CD146-положительных межклеточных клеток в здоровой и поражённой мышце, они показывают, как эти клетки незаметно сдвигают дистрофическую ткань в сторону рубцевания и ухудшения кровоснабжения вместо восстановления.

Скрытые помощники в здоровой мышце

В нормальной мышце многие типы клеток взаимодействуют, чтобы восстановить ткань после травмы. Среди них — клетки, похожие на перициты, которые обвивают капилляры и могут давать начало новой мышечной, соединительной или жировой ткани. Часто такие клетки несут на поверхности маркер CD146. У здоровых мышей CD146-положительные клетки в основном располагаются вдоль сосудов; предыдущие работы показали, что они поддерживают регенерацию, формируя новые мышечные волокна и помогая ремоделировать окружающую ткань. Авторы начали с картирования распределения этих клеток в мышцах ноги мышей и подсчёта, сколько из них также несут маркеры, связанные с поддержкой сосудов или продукцией волокнистой ткани.

Другая идентичность в дистрофической мышце

Используя mdx‑мышь, стандартную модель Дюшенновской дистрофии, исследователи обнаружили, что в мышцах без дистрофина в целом меньше CD146-положительных клеток, похожих на перициты. Оставшиеся клетки чаще располагались внутри фиброзных, рубцевых областей, а не только вокруг сосудов. При изоляции CD146-положительных клеток из здоровых и mdx‑мышц и культивировании in vitro выявились явные различия. Клетки из дистрофической мышцы делились быстрее, но значительно реже формировали мышечные волокна. Вместо этого они охотно превращались в фибробласты, откладывающие коллаген, а также в адипоциты, заполненные липидными каплями. Профилирование экспрессии генов подтвердило этот сдвиг: CD146-положительные клетки mdx понижали экспрессию мышечных генов и повышали гены, связанные с внеклеточным матриксом, фиброзом и ремоделированием ткани, напоминая фибро‑адипогенные прогениторы больше, чем классические миогенные предшественники.

Как эти клетки могут мешать росту сосудов

Поскольку восстановление мышц также зависит от восстановления адекватного кровоснабжения, авторы проверили, влияют ли вещества, выделяемые CD146-положительными клетками, на формирование сосудов. Они выращивали человеческие эндотелиальные клетки на геле, позволяющем им формировать трубчатые структуры, и культивировали их в среде, предварительно кондиционированной мышиными CD146-положительными клетками. Среда от здоровых клеток поддерживала относительно нормальную сеть трубок. Напротив, среда от CD146-положительных клеток mdx существенно сокращала число и длину трубок, указывая на нарушение ангиогенеза. Измерения секретируемых факторов помогли объяснить эти наблюдения: дистрофические клетки продуцировали меньше SDF‑1 и ангиопоэтина‑1, известных факторов, привлекающих и стабилизирующих сосуды, и больше ангиопоэтина‑2, который при низком уровне других ростовых сигналов может дестабилизировать сосуды.

Сигналы, сдвигающие клетки в сторону рубцевания

Чтобы понять внутренние управляющие системы этих клеток, исследователи изучили основные сигнальные молекулы, действующие как переключатели воспаления, роста и дифференцировки. Их РНК‑секвенирование и белковый анализ указывали на изменения в NF‑κB и членах семейства AP‑1 (c‑Jun и c‑Fos) — сетях, известных своей гиперактивностью при Дюшенновской дистрофии. В CD146-положительных клетках mdx уровни активированной формы NF‑κB и c‑Jun были повышены, тогда как активный c‑Fos был снижен. Эти сдвиги соответствуют паттерну включения провоспалительных и профибротических программ и подавления мышечно‑строительных программ, регулируемых факторами типа MyoD и миогенин. В совокупности данные показывают, что дистрофическая среда перенастраивает эти периваскулярные клетки так, что они склоняются к образованию рубцов и жира и выделяют сигналы, подрывающие формирование сосудов.

Что это значит для лечения мышечных заболеваний

Для неспециалистов главный вывод таков: не все клетки вблизи повреждённого мышечного волокна стремятся помочь. В здоровой мышце CD146-положительные перицитоподобные клетки могут участвовать в восстановлении волокон и поддерживать мелкие сосуды. Однако при Дюшенновской мышечной дистрофии тот же класс клеток становится более склонным к образованию рубцовой и жировой ткани и выделяет факторы, затрудняющие формирование стабильных капилляров. Выявив сигнальные пути, управляющие этим вредоносным сдвигом, работа указывает на новые терапевтические идеи: вместо того чтобы нацеливаться только на мышечные стволовые клетки, будущие подходы могли бы «перевоспитывать» или сдерживать эти межклеточные популяции, снижая фиброз и улучшая кровоток, чтобы любые регенеративные терапии имели более высокие шансы на успех.

Цитирование: Mierzejewski, B., Michalska, Z., Kulma, D. et al. CD146 + interstitial cells contribute to the dystrophic skeletal muscle phenotype in vitro. Sci Rep 16, 10331 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38311-2

Ключевые слова: Дюшенновская мышечная дистрофия, регенерация скелетной мышцы, перициты, фиброз, ангиогенез