ZFP148 是细胞溶解效应 CD8+ T 细胞分化的转录抑制因子

帮助身体的“刺客”完成任务

我们的免疫系统依赖专门的“杀手”T 细胞去追捕被病毒感染的和癌变的细胞。然而，在与慢性感染或肿瘤的长期对抗中，这些细胞常常会疲惫并丧失杀伤力。这项研究揭示了一种分子刹车——一种名为 ZFP148 的蛋白，它会削弱这些 T 细胞的杀伤能力。通过在小鼠中解除这一刹车并检视人类肿瘤样本，研究者展示了增强免疫系统天然控制疾病能力以及改善现代癌症免疫疗法反应的方法。

当“杀手”细胞变得疲惫

在慢性感染和癌症中，杀手型 CD8 T 细胞长期暴露于其靶标。随着时间推移，其中许多细胞进入被称为“衰竭”的状态，表现为表达抑制性分子并逐渐丧失增殖和杀伤能力。一小部分“祖细胞”仍能自我更新，并能分化产生要么是衰竭细胞，要么是具有高度破坏性的效应细胞，这些效应细胞擅长摧毁被感染或恶性细胞。理解是什么推动这条分化路线——走向强效效应细胞还是走向衰竭——是改进疫苗与免疫治疗的核心问题。

一种新的分子刹车浮出水面

研究小组聚焦于 ZFP148，这是一种结合 DNA 的蛋白，先前在其他细胞类型中有研究，但在杀手 T 细胞中的作用不明。他们发现 ZFP148 在祖细胞型 CD8 T 细胞中丰度最高，而在细胞分化为短寿命效应细胞或衰竭细胞时下降。在慢性病毒感染的小鼠模型中，他们选择性地从 CD8 T 细胞中去除 ZFP148。缺失该分子时，动物产生了更多的细胞溶解性效应细胞——那些富含细胞破坏酶的细胞——而衰竭细胞的比例减少。这些效应细胞在体内循环更活跃，在体外实验中也显示出更强的肿瘤细胞杀伤能力。

重接基因控制面板

为探明 ZFP148 如何重塑 T 细胞行为，研究者将单细胞 RNA 测序（哪些基因被开启）与单细胞染色质谱剖析（哪些 DNA 区域处于开放状态）结合。在正常小鼠中，ZFP148 有助于将驱动效应程序的染色质区域维持在相对封闭的状态，同时偏向于与干样或衰竭状态相关的模式。在缺失 ZFP148 的情况下，控制效应分子和类自然杀伤（natural-killer-like）特征的 DNA 区域更易被访问，细胞的基因活动向高度细胞毒性的身份转变。一个关键靶点浮现：另一种蛋白 KLF2，它支持效应 T 细胞的产生和迁移。ZFP148 在 Klf2 基因附近的一个调控片段上有物理结合并抑制其活性。移除 KLF2 或该特定 DNA 元件会抹去 ZFP148 缺失带来的效应细胞增强效应，表明 ZFP148–KLF2 轴作为 T 细胞命运的核心开关。

为免疫治疗加速充能

随后，研究者将工作推进到癌症模型。在携带结肠肿瘤的小鼠中，肿瘤内缺乏 ZFP148 的 CD8 T 细胞表现出更强的活化标志和更多充满颗粒的强效效应细胞。单独这些变化对肿瘤控制的改善是适度的。但当与阻断免疫检查点 PD-1 的抗体——一种广泛使用的癌症免疫治疗——联合使用时，获益十分显著。与仅接受 PD-1 阻断的小鼠相比，当 CD8 T 细胞缺失 ZFP148 时，肿瘤缩小更多，动物寿命更长。增强的响应与肿瘤微环境中快速分裂且高度细胞毒性的 T 细胞群体扩增有关。

来自人类肿瘤的线索

为检验这些原理是否适用于人类，作者重分析了人类癌症的大型单细胞数据集，并在实验室中对人类 T 细胞进行基因编辑。肿瘤浸润的 CD8 T 细胞中，低表达人类对应物 ZNF148 的细胞表达更多效应分子和类自然杀伤受体，在细胞毒活性和 T 细胞受体信号通路的基因特征评分上更高。实验性降低人类 CD8 T 细胞中的 ZNF148 会增加关键炎症和杀伤因子的产生。在多个癌症队列中，肿瘤中 ZNF148 较低的患者，或其 T 细胞呈现“类似 ZFP148 缺失”的基因模式的患者，往往生存期更长并对如 PD-1 或 CTLA-4 阻断等检查点疗法反应更好。

这对未来治疗意味着什么

这项工作将 ZFP148 定位为一种保守的分子检查点，能将杀手 T 细胞从成为全面攻击者的道路上牵制住。通过抑制 KLF2 并维持关键 DNA 区域的封闭，ZFP148 限制了最有效的抗癌和抗病毒细胞的形成与扩增。在小鼠中，禁用该刹车可放大现有以 PD-1 为基础的免疫治疗的益处，而在人类肿瘤中观察到的模式表明，同样的策略可用于识别更有可能响应的患者，或作为旨在增强免疫的药物的新靶点。简单来说，降低 ZFP148 的活性可能帮助我们体内的“刺客”更持久地保持活力并更有力地命中目标。

引用: Xiao, T., Chen, X., Song, NJ. et al. ZFP148 is a transcriptional repressor of cytolytic effector CD8⁺ T cell differentiation. Nat Immunol 27, 827–840 (2026). https://doi.org/10.1038/s41590-026-02461-2

关键词: CD8 T 细胞, T 细胞衰竭, 癌症免疫治疗, 转录因子, 慢性感染