基于基因组指导的非适应症治疗的前瞻性评估

这对癌症患者为何重要

当标准癌症治疗失效时，许多患者及其家属会寻求其他方案。一个希望是根据肿瘤的DNA将现有药物以新的方式重复使用。本研究描述了荷兰一项全国性努力，旨在以有组织、透明的方式测试此类“非适应症”抗癌药，使患者能够获得有前景的药物，同时让医生和监管者弄清楚哪些真正有效、哪些无效。

用新方法尝试旧药

该项目名为药物再发现方案（Drug Rediscovery Protocol，DRUP），招募已无可用标准治疗且肿瘤带有特定基因改变的晚期实体肿瘤成年人。与其让每位医生各自开具非适应症用药，DRUP把患者纳入一个包含多个小组的大型试验。每个小组由三项要素定义：肿瘤类型、在肿瘤中发现的基因改变以及已在其他癌症中获批的某种药物。患者按已知安全剂量接受匹配药物，其结果在全国35家医院以统一方式追踪记录。

试验如何组织

DRUP采用分步设计以避免让大量患者暴露于不太可能有效的治疗。在第一步，每个小组先入组八名患者。如果无人获益，该组关闭；如果至少有一例患者肿瘤缩小或疾病控制持续四个月或更长时间，则可再入组十六名患者。若在这24名患者中至少有五人获得明确获益，则该组被视为成功。只有在此基础上，才能开启更大规模的确认阶段，旨在收集足够证据以支持将该非适应症用药在该特定基因—肿瘤组合上更广泛使用或纳入医保覆盖。

超过1,600名患者的结果如何

在2016年至2024年间，1,610名患者在37种不同药物的多个组别开始治疗。他们的癌症涵盖超过100种肿瘤类型，约四成为通常缺乏试验机会的罕见癌症。在1,363名可被适当评估的患者中，大约三分之一获得了有意义的临床获益，定义为持续的肿瘤缩小或至少16周的疾病控制。约六分之一患者出现明确的肿瘤缩小。平均而言，肿瘤停止生长的时间略超三个月，患者在开始非适应症用药后的中位生存期略多于八个月，但不同患者间结局差异很大。

谁获益最大及其代价

获益在那些肿瘤携带已知能预测良好反应的基因改变的患者中最为明显，例如某些BRAF突变、错配修复缺陷的迹象、极高的突变负荷或BRCA基因缺陷。相反，一些流行的靶点（如CDK4/6通路基因改变）在用针对该通路的单一药物治疗时很少带来获益。值得注意的是，仅约7%的患者属于“卓越反应者”，在两年或更长时间内无疾病进展或获得完全缓解。严重不良反应较为常见：近三成患者出现严重的治疗相关问题，接近十分之一的患者因毒性不得不停止治疗。

让非适应症使用更安全的经验教训

通过把许多小规模经验汇集到一个结构化试验中，DRUP表明某些药物—突变对仍然受组织类型影响，较早接受治疗的患者往往更有可能获益，且短暂的疾病稳定可能并不代表真实获益。研究还揭示了实际障碍：一些成功的小组无法进入更大规模的确认阶段，原因包括药物专利即将到期，或某些基因—肿瘤组合在单一国家内过于罕见，难以快速入组。

这对患者和卫生系统意味着什么

对于面临晚期癌症的人群，本研究提供了一个现实的画面：基于基因的非适应症用药在某些情况下，尤其是在基因背景明确的患者中，能够带来显著且持久的获益，但总体成功率有限且副作用显著。作者认为，不应让非适应症使用以无结构、仅凭希望或社交媒体报道的方式发生。相反，应在像DRUP这样的框架内提供这些治疗，仔细追踪结局与不良反应，精炼哪些基因标志物真正重要，并产生监管者与保险方在扩大药物适应症前所需的证据。

引用: Verkerk, K., Spiekman, A.C., Haj Mohammad, S.F. et al. Prospective evaluation of genomics-guided off-label treatment. Nature 653, 558–566 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10405-x

关键词: 精准肿瘤学, 非适应症抗癌药物, 基因组分型, 篮式试验, 罕见癌症