Evaluación prospectiva del tratamiento fuera de indicación guiado por genómica

Por qué esto importa para las personas con cáncer

Cuando los tratamientos estándar dejan de funcionar, muchas personas y sus familias buscan otras opciones. Una esperanza es reutilizar fármacos existentes de nuevas maneras según el ADN del tumor de cada persona. Este estudio describe un esfuerzo nacional en los Países Bajos para probar esos fármacos «fuera de indicación» de forma organizada y transparente, de modo que los pacientes puedan acceder a medicamentos prometedores mientras médicos y reguladores aprenden qué ayuda realmente y qué no.

Una nueva forma de probar fármacos antiguos

El proyecto, llamado Drug Rediscovery Protocol (DRUP), invita a adultos con cánceres sólidos avanzados que no tienen tratamientos estándar disponibles pero cuyos tumores presentan ciertos cambios genéticos. En lugar de que cada médico prescriba fuera de indicación por su cuenta, DRUP integra a los pacientes en un gran ensayo con muchos grupos pequeños. Cada grupo se define por tres elementos: el tipo de tumor, el cambio genético detectado en el tumor y un fármaco que ya está aprobado para otro cáncer. Los pacientes reciben el fármaco emparejado a dosis conocidas y seguras, y sus resultados se registran de manera uniforme en 35 hospitales del país.

Cómo está organizado el ensayo

DRUP utiliza un diseño por etapas para evitar exponer a muchas personas a tratamientos que probablemente no funcionen. En la primera etapa, ocho pacientes ingresan en un grupo. Si ninguno se beneficia, ese grupo se cierra. Si al menos un paciente ve su cáncer reducirse o permanecer estable durante cuatro meses o más, pueden incorporarse otros dieciséis pacientes. Un grupo se considera exitoso si al menos cinco de esos veinticuatro pacientes obtienen un beneficio claro. Solo entonces se puede abrir una etapa de confirmación mayor, destinada a reunir suficiente evidencia para apoyar un uso más amplio o la cobertura por parte de aseguradoras de salud del fármaco fuera de indicación para esa combinación específica de gen y tumor.

Qué ocurrió con más de 1.600 pacientes

Entre 2016 y 2024, 1.610 pacientes iniciaron tratamiento con 37 fármacos distintos. Sus cánceres abarcaron más de 100 tipos tumorales, y alrededor de cuatro de cada diez tenían cánceres raros que habitualmente cuentan con pocas opciones de ensayo. Entre 1.363 pacientes que pudieron evaluarse adecuadamente, aproximadamente uno de cada tres experimentó un beneficio clínico significativo, definido como reducción tumoral sostenida o control de la enfermedad durante al menos 16 semanas. Alrededor de uno de cada seis presentó una reducción tumoral evidente. En promedio, los tumores dejaron de crecer algo más de tres meses, y los pacientes vivieron una mediana de un poco más de ocho meses tras iniciar el fármaco fuera de indicación, aunque los resultados variaron ampliamente.

Quién se benefició más y a qué coste

Los beneficios fueron mayores en personas cuyos tumores presentaban cambios genéticos ya conocidos por predecir buenas respuestas en otros contextos, como ciertas mutaciones BRAF, signos de falla en la reparación por desajuste, recuentos muy altos de mutaciones en el ADN o defectos en genes BRCA. En contraste, algunos objetivos populares, como alteraciones en genes de la vía CDK4/6, rara vez llevaron a beneficio cuando se trataron con fármacos únicos dirigidos a esa vía. Es importante señalar que solo alrededor del 7 por ciento de los pacientes fueron «respondedores excepcionales», permaneciendo sin progresión de la enfermedad durante dos años o más o logrando respuestas completas. Los efectos secundarios graves fueron comunes: casi tres de cada diez pacientes tuvieron problemas severos relacionados con el tratamiento, y el tratamiento tuvo que interrumpirse por toxicidad en casi uno de cada diez.

Lecciones para hacer más segura la use fuera de indicación

Al reunir muchas experiencias pequeñas dentro de un ensayo estructurado, DRUP mostró que el tipo de tejido sigue importando para algunos pares fármaco–mutación, que los pacientes tratados en fases más tempranas de su enfermedad tienden a hacerlo mejor, y que periodos cortos de enfermedad estable pueden no representar un beneficio real. El estudio también reveló barreras prácticas: algunos grupos exitosos no pudieron avanzar a etapas de confirmación mayores porque las patentes de los fármacos estaban expirando, o porque ciertas combinaciones genéticas–tumorales eran simplemente demasiado raras para reclutarse rápidamente en un solo país.

Qué significa esto para pacientes y sistemas de salud

Para las personas con cáncer avanzado, este estudio ofrece una imagen realista: los medicamentos de precisión fuera de indicación pueden a veces proporcionar un beneficio sustancial y duradero, especialmente en grupos genéticos bien caracterizados, pero las tasas globales de éxito son modestas y los efectos secundarios son significativos. Los autores sostienen que el uso fuera de indicación no debería realizarse de forma desestructurada basándose solo en la esperanza o en informes de redes sociales. En su lugar, estos tratamientos deberían ofrecerse dentro de marcos como DRUP que registren cuidadosamente resultados y efectos secundarios, afinen qué marcadores genéticos importan realmente y generen el tipo de evidencia que reguladores y aseguradoras necesitan antes de ampliar las indicaciones oficiales de los fármacos.

Cita: Verkerk, K., Spiekman, A.C., Haj Mohammad, S.F. et al. Prospective evaluation of genomics-guided off-label treatment. Nature 653, 558–566 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10405-x

Palabras clave: oncología de precisión, fármacos oncológicos fuera de indicación, perfilado genómico, ensayo basket, cánceres raros