Évaluation prospective des traitements hors AMM guidés par la génomique

Pourquoi cela importe pour les personnes atteintes de cancer

Quand les traitements standards cessent de fonctionner, de nombreux patients et leurs proches cherchent d’autres options. L’un des espoirs est de réutiliser des médicaments existants de nouvelles façons en se basant sur l’ADN de la tumeur. Cette étude décrit un effort national aux Pays-Bas pour tester de tels médicaments « hors AMM » de manière organisée et transparente, afin que les patients puissent accéder à des traitements prometteurs pendant que les médecins et les autorités évaluent ce qui aide réellement et ce qui n’aide pas.

Une nouvelle façon d’essayer de vieux médicaments

Le projet, nommé Drug Rediscovery Protocol (DRUP), invite des adultes atteints de cancers solides avancés qui n’ont plus d’options standards mais dont les tumeurs présentent certaines altérations génétiques. Plutôt que de laisser chaque médecin prescrire hors AMM de façon indépendante, DRUP regroupe les patients au sein d’un grand essai composé de nombreux petits groupes. Chaque groupe est défini par trois éléments : le type de tumeur, l’altération génétique identifiée dans la tumeur et un médicament déjà approuvé pour un autre cancer. Les patients reçoivent le médicament associé à des doses dont la sécurité est connue, et leurs résultats sont suivis de manière uniforme dans 35 hôpitaux du pays.

Comment l’essai est organisé

DRUP utilise une conception par étapes pour éviter d’exposer un grand nombre de personnes à des traitements peu susceptibles de fonctionner. Dans la première étape, huit patients entrent dans un groupe. Si aucun ne bénéficie du traitement, le groupe est fermé. Si au moins un patient voit sa tumeur réduire ou rester stable pendant quatre mois ou plus, seize patients supplémentaires peuvent être inclus. Un groupe est considéré comme réussi si au moins cinq de ces vingt-quatre patients obtiennent un bénéfice clair. Ce n’est qu’à ce stade qu’une étape de confirmation plus large peut être ouverte, visant à rassembler suffisamment de preuves pour appuyer une utilisation plus large ou la prise en charge par l’assurance maladie de ce médicament hors AMM pour cette combinaison tumeur–gène spécifique.

Ce qui s’est passé pour plus de 1 600 patients

Entre 2016 et 2024, 1 610 patients ont commencé un traitement couvrant 37 médicaments différents. Leurs cancers représentaient plus de 100 types tumoraux, et environ quatre sur dix avaient des cancers rares qui disposent généralement de très peu d’essais. Parmi 1 363 patients évaluables de façon appropriée, environ un tiers a connu un bénéfice clinique significatif, défini comme une réduction durable de la tumeur ou un contrôle de la maladie pendant au moins 16 semaines. Environ un patient sur six a présenté une réduction tumorale nette. En moyenne, la progression tumorale a été arrêtée un peu plus de trois mois, et la survie médiane après le début du traitement hors AMM était légèrement supérieure à huit mois, bien que les résultats aient beaucoup varié.

Qui a le plus bénéficié et à quel prix

Les bénéfices ont été les plus marqués chez les patients dont les tumeurs portaient des altérations génétiques déjà connues pour prédire de bonnes réponses ailleurs, comme certaines mutations BRAF, des signes de défaillance du système de réparation des mésappariements, un nombre très élevé de mutations d’ADN, ou des défauts des gènes BRCA. En revanche, certaines cibles populaires, comme des altérations des gènes de la voie CDK4/6, ont rarement conduit à un bénéfice lorsqu’elles ont été traitées par des médicaments uniques ciblant cette voie. Fait important, seulement environ 7 % des patients ont été des « répondeurs exceptionnels », restant sans progression pendant deux ans ou plus ou obtenant des réponses complètes. Les effets secondaires graves étaient fréquents : près de trois patients sur dix ont présenté des problèmes graves liés au traitement, et le traitement a dû être arrêté pour toxicité chez près d’un patient sur dix.

Leçons pour rendre l’utilisation hors AMM plus sûre

En regroupant de nombreuses expériences individuelles au sein d’un essai structuré, DRUP a montré que le type de tissu compte encore pour certaines paires médicament–mutation, que les patients traités plus tôt dans leur maladie tendent à mieux répondre, et que de courtes périodes de maladie stable peuvent ne pas représenter un véritable bénéfice. L’étude a aussi mis en évidence des obstacles pratiques : certains groupes ayant réussi n’ont pas pu passer aux étapes de confirmation plus larges parce que des brevets de médicaments arrivaient à expiration, ou parce que certaines combinaisons gène–tumeur étaient tout simplement trop rares pour être recrutées rapidement dans un seul pays.

Ce que cela signifie pour les patients et les systèmes de santé

Pour les personnes confrontées à un cancer avancé, cette étude offre une image réaliste : les médicaments de précision hors AMM peuvent parfois fournir un bénéfice substantiel et durable, en particulier dans des groupes génétiques bien compris, mais les taux de succès globaux sont modestes et les effets indésirables peuvent être importants. Les auteurs soutiennent que l’utilisation hors AMM ne devrait pas se faire de manière non structurée, fondée uniquement sur l’espoir ou des témoignages sur les réseaux sociaux. Ces traitements devraient plutôt être proposés dans des cadres comme DRUP qui suivent attentivement les résultats et les effets secondaires, affinent les marqueurs génétiques réellement pertinents et produisent les preuves nécessaires aux autorités de régulation et aux assureurs avant d’étendre officiellement les indications des médicaments.

Citation: Verkerk, K., Spiekman, A.C., Haj Mohammad, S.F. et al. Prospective evaluation of genomics-guided off-label treatment. Nature 653, 558–566 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10405-x

Mots-clés: oncologie de précision, médicaments anticancéreux hors AMM, profilage génomique, essai en panier, cancers rares