一种副作用极小的µ-阿片受体超激动镇痛药

为什么需要更安全的止痛药

现代医学在缓解重度疼痛方面大量依赖阿片类药物，但这些药物也会抑制呼吸、导致依赖并推动成瘾。该研究描述了一种实验室合成的新型阿片类药物，称为 DFNZ，它在啮齿动物中能强力缓解疼痛，同时在很大程度上规避了使当今阿片类药物风险高企的那些危险效应。如果在人类中也能保持这种特性，DFNZ 可能为不助长阿片类危机的疼痛治疗指明方向。

对危险药物家族的新变体

DFNZ 属于“尼他嗪”（nitazene）家族，这是一类近来出现在非法药物流通中的合成阿片类，常常比芬太尼更强效。早期的尼他嗪因极小剂量即可通过抑制呼吸致死而被放弃作为药用。在这里，化学家们对其中一种化合物进行了改造，得到 DFNZ——它仍然激活大脑中的同一止痛受体——µ-阿片受体，但在体内表现截然不同。在体外试验中，DFNZ 比标准实验室阿片更强地激活该受体，因此被称为“超激动剂”。但真正令人惊讶的是，团队在活体动物中研究 DFNZ 的作用方式与作用部位时发现了不同。

强效止痛而无常见代价

在大鼠和小鼠中，DFNZ 在多种模型（包括急性热痛和持续性炎症性疼痛）中显示出强烈且具有剂量依赖性的镇痛作用。有效剂量与常用医用阿片相当或更低。然而，当对相同动物进行典型副作用测试时，DFNZ 表现突出。反复给药未产生耐受性（镇痛效果衰减需增加剂量）或机械性痛觉过敏（痛觉反应增高），这些是像芬太尼等药物常见的问题。当研究者在一周给药后用阿片阻断剂强制撤药时，预先接受 DFNZ 的动物表现出较吗啡处理动物轻得多的痛苦征象，表明其对大脑依赖回路的影响更弱。

药物如何在大脑中避免麻烦

DFNZ 异常安全性的关键似乎在于它如何穿过并被阻挡在大脑之外。成像和化学检测显示，DFNZ 进入脑组织的程度受限，因为两种守护血脑屏障的转运蛋白会主动将其泵出。因此，即使血液中的药物浓度足以阻断疼痛，关键脑区 µ-阿片受体的占据度仍然有限。在这些治疗剂量下，DFNZ 未使与呼吸和奖赏相关的深部脑结构出现氧气降低，而芬太尼和相关尼他嗪则明显诱发了缺氧。只有在研究者禁用转运蛋白或将 DFNZ 推至非常高的剂量时，才出现脑内缺氧的迹象，强调了血—脑屏障这一“安全阀”的重要性。

把止痛与奖赏分离开来

阿片类药物部分上极易成瘾，是因为它们强烈增强大脑奖赏通路中的多巴胺信号，并且动物容易自我给药。利用光学传感器，团队发现 DFNZ 仅引发温和、延迟的多巴胺活动变化，更偏向缓慢的基调性信号而非被认为能强化给药行为的尖锐突增。在自我给药实验中，老鼠会为获得 DFNZ 而努力，但远不如为海洛因或相关尼他嗪 FNZ 那样积极。当药物被撤去时，寻求 DFNZ 的杠杆按压几乎立即下降，重新暴露也未重新点燃药物寻求。分子测试提示了一个原因：DFNZ 在中脑的某种受体配对（µ-阿片受体与加拉宁 1 受体的复合体）上的效应较弱，该配对有助于驱动多巴胺释放。这种受体水平的选择性似乎让 DFNZ 在不强烈触及引发渴求与复发的回路的情况下削弱疼痛。

这对未来治疗可能意味着什么

综上所述，这些发现挑战了长期存在的观念——强效 µ-阿片药物必然危险。在啮齿动物中，DFNZ 将强效镇痛与极少的呼吸抑制、很少的耐受或戒断以及减弱的强化结合在一起，同时抑制奖赏回路的活动。由于它仍可到达部分脑受体并可能在脑外发挥部分作用，DFNZ 体现了一种新的设计策略：通过塑造阿片何时、如何以及在何处与其靶点相互作用，而不是简单调整其强度。作者认为 DFNZ——以及尚待开发的类似化合物——值得进一步研究，作为潜在的镇痛药，甚至作为阿片类使用障碍的长效维持治疗，提供类似美沙酮的益处但过量风险更低。

引用: Gomez, J.L., Ventriglia, E.N., Frangos, Z.J. et al. A µ-opioid receptor superagonist analgesic with minimal adverse effects. Nature 652, 1393–1404 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10299-9

关键词: 阿片类镇痛药, µ-阿片受体, 尼他嗪类, 成瘾风险, 多巴胺信号传导