调查 BRCA1、BRCA2 和 PALB2 非编码罕见变异对遗传性乳腺癌的贡献

为何癌症基因的隐蔽部分很重要

基因检测帮助许多家庭理解乳腺癌在亲属中聚集的原因，主要是通过发现 BRCA1、BRCA2 和 PALB2 等已知基因中的致病改变。但这些基因的大部分 DNA 位于通常检测的编码蛋白的区段之外，留下了一个巨大的盲点。本研究探讨在这些被忽视的区域内的罕见改变是否能部分解释那些目前没有明确遗传学答案的家族性乳腺癌。

超越常规关注的区域

研究人员利用了 BEACCON 研究的数据，该研究包括超过 11,000 名女性，大约一半有明确的家族性乳腺癌史，另一半为无癌对照。研究并非仅检查编码蛋白的常规基因片段，而是测序了 BRCA1、BRCA2 和 PALB2 的整段序列，包括深部内含区和邻近的调控区（这些区域帮助基因开关）。随后比较了这些非编码区域的罕见变异在遗传性乳腺癌患者与无癌对照中出现的频率。

微小改变却有实质影响

近一半的遗传性乳腺癌女性至少携带一种这三种基因中的罕见非编码变异，而对照组中略高于五分之二。这对应着总体乳腺癌风险的温和上升，表明大多数此类变异是无害的，但有一部分具有重要影响。在三阴性乳腺癌患者中这一信号更为明显——这种更具侵袭性的亚型更常与 BRCA1 和 PALB2 的遗传缺陷相关，提示这些基因的隐蔽变异对该亚型可能尤其重要。

在肿瘤中解读线索

为将有害变异与无辜的共存变异区分开，团队研究了来自那些非编码变异最可疑女性的肿瘤样本。他们在癌症 DNA 中寻找典型的 BRCA1、BRCA2 或 PALB2 功能失常模式，例如健康拷贝的丢失以及一种独特类型的广泛 DNA 损伤。在可检测的约四分之一变异中，肿瘤显示了这些特征，支持这些隐蔽变异正在破坏基因正常修复断裂 DNA 的作用。

在活细胞中测试变异

研究人员随后在实验室培育的健康乳腺细胞中，使用精确的基因编辑工具重建了两个最有希望的非编码变异。两者都位于内含子深处——这些是通常在基因表达时被切除的长片段。详细分析显示，每个变异都产生了新的错误剪接信号，导致细胞在 BRCA1 或 PALB2 的转录信息中插入额外片段。这一干扰打乱了指令，大幅降低了基因的正常活性，支持这些变异确实具有致病性。

这对家庭意味着什么

综合来看，研究结果表明 BRCA1、BRCA2 和 PALB2 中的罕见非编码变异可能解释目前约十分之一左右缺乏明确原因的遗传性乳腺癌病例。尽管每一种具体变异都极其罕见且难以证明其有害性，但该研究显示部分“缺失”的遗传贡献存在于常规检测忽略的 DNA 区域。对于家庭而言，这项工作指向更全面的基因检测和更深入的实验室研究，终有可能把今天的不确定结果转化为关于遗传性乳腺癌风险的更明确答案。

引用: Zhao, Q., Li, N., Marinovic, E. et al. Investigating the contribution of rare non-coding variants in BRCA1, BRCA2 and PALB2 to hereditary breast cancer. npj Breast Cancer 12, 73 (2026). https://doi.org/10.1038/s41523-026-00942-z

关键词: 遗传性乳腺癌, BRCA1, BRCA2, PALB2, 非编码变异