التحقيق في مساهمة الطفرات غير الشفرية النادرة في BRCA1 وBRCA2 وPALB2 في سرطان الثدي الوراثي

لماذا تهم الأجزاء المخفية من جينات السرطان

ساعدت الاختبارات الجينية العديد من العائلات على فهم أسباب انتشار سرطان الثدي بين أقاربهم، في المقام الأول عبر اكتشاف تغيّرات ضارة في جينات معروفة مثل BRCA1 وBRCA2 وPALB2. لكن معظم الحمض النووي في هذه الجينات يقع خارج المقاطع المشفرة للبروتينات التي تُختبر عادة، ما يترك ثغرة معلوماتية كبيرة. تسأل هذه الدراسة ما إذا كانت التغيرات النادرة في تلك المناطق المُهملة قادرة جزئياً على تفسير حالات سرطان الثدي في عائلات لا تحصل حالياً على تفسير جيني واضح.

النظر أبعد من المشتبه بهم المعتادين

استند الباحثون إلى دراسة BEACCON، التي تضم أكثر من 11,000 امرأة، نصفهن تقريباً لديهن تاريخ عائلي قوي من سرطان الثدي والنصف الآخر خالٍ من السرطان. بدلاً من فحص المقاطع الجينية الاعتيادية التي تشفر البروتينات فقط، قاموا بتسلسل الامتدادات الكاملة لِـBRCA1 وBRCA2 وPALB2، بما في ذلك المناطق الداخلية العميقة والمناطق المحيطة التي تتحكم في تشغيل الجينات وإيقافها. ثم قارنوا تواتر التغيرات النادرة في هذه المناطق غير الشفرية لدى النساء المصابات بسرطان الثدي الوراثي مع النساء الخاليات من السرطان.

تغيرات طفيفة لها تأثير حقيقي

حملت نحو نصف النساء المصابات بسرطان الثدي الوراثي على الأقل تغيراً نادراً واحداً غير شيفري في أحد الجينات الثلاثة، مقارنةً بأكثر بقليل من ثلثي المجموعة الضابطة. أدى ذلك إلى ارتفاع طفيف في خطر الإصابة بسرطان الثدي بشكل عام، ما يشير إلى أن أغلب هذه التغيرات غير مؤذية لكن جزءاً ذا دلالة منها قد يكون ضاراً. كان الإشارة أقوى لدى النساء المصابات بسرطان الثدي ثلاثي السلبي، وهو نوع عدواني مرتبط أكثر بعيوب وراثية في BRCA1 وPALB2، مما يوحي بأن التغيرات المخفية في هذه الجينات قد تكون مهمة بشكل خاص لذلك النمط الفرعي.

قراءة الأدلة في الأورام

لفصل المتغيرات الضارة عن المتغيرات البريئة، درس الفريق عينات أورام من نساء مختارات بدت تغيراتهن غير الشفرية مثيرةً للشك. بحثوا في الحمض النووي للأورام عن أنماط نموذجية لخلل BRCA1 أو BRCA2 أو PALB2، مثل فقدان النسخة السليمة من الجين ونوع مميز من الضرر الواسع النطاق في الحمض النووي. في نحو ربع المتغيرات التي تمكنوا من اختبارها، أظهرت الأورام هذه السمات، مما يدعم الفكرة التي تقضي بأن التغيرات المخفية كانت تعطل الدور الطبيعي لهذه الجينات في إصلاح الحمض النووي المكسور.

اختبار المتغيرات في خلايا حية

بعد ذلك أعاد الباحثون إنشاء اثنين من أكثر المتغيرات غير الشفرية وعداً في خلايا ثدي سليمة نُميت في المختبر باستخدام أدوات تحرير جيني دقيقة. كلا التغيرين كانا يقعان عميقاً داخل الإنترونات، وهي امتدادات طويلة من الحمض النووي تُزال عادةً عند قراءة الجين. أظهر التحليل التفصيلي أن كل متغير أحدث إشارة قطع ولصق خاطئة جديدة، مما أدى إلى إدراج مقاطع إضافية في رسائل BRCA1 أو PALB2 الجينية. هذا شوه التعليمات، وقلل بشدة من نشاط الجين الطبيعي، داعماً الرأي القائل بأن هذه المتغيرات ضارة بالفعل.

ماذا يعني هذا للعائلات

تشير النتائج مجتمعة إلى أن التغيرات النادرة غير الشفرية في BRCA1 وBRCA2 وPALB2 قد تفسر ما يصل إلى نحو حالة من كل عشر حالات من سرطان الثدي الوراثي التي تفتقر حالياً إلى تفسير. ورغم أن كل تغير فردي نادر للغاية ومن الصعب إثبات ضره، تظهر الدراسة أن جزءاً من الميراث الوراثي المفقود يكمن في مناطق الحمض النووي التي تتجاهلها الاختبارات الروتينية. بالنسبة للعائلات، يشير هذا العمل إلى ضرورة اختبارات جينية أكثر شمولاً ودراسات مخبرية أعمق قد تحوّل في المستقبل النتائج غير الحاسمة اليوم إلى إجابات أوضح حول خطر الإصابة بسرطان الثدي الوراثي.

الاستشهاد: Zhao, Q., Li, N., Marinovic, E. et al. Investigating the contribution of rare non-coding variants in BRCA1, BRCA2 and PALB2 to hereditary breast cancer. npj Breast Cancer 12, 73 (2026). https://doi.org/10.1038/s41523-026-00942-z

الكلمات المفتاحية: سرطان الثدي الوراثي, BRCA1, BRCA2, PALB2, متغيرات غير شفرية