Clear Sky Science
הסברים מבוססי ראיות, עם מעט ז'רגון

Clear Sky Science · he

בדיקת תרומתם של וריאנטים נדירים שאינם מקודדים ב‑BRCA1, BRCA2 ו‑PALB2 לסרטן השד התורשתי

· חזרה לאינדקס

מדוע החלקים הנסתרים של גני הסרטן חשובים

בדיקות גנטיות עזרו למשפחות רבות להבין מדוע סרטן השד מופיע בקרב קרוביהן, בעיקר בזיהוי שינויים מזיקים בגנים ידועים כמו BRCA1, BRCA2 ו‑PALB2. עם זאת, רוב ה‑DNA של גנים אלו נמצא מחוץ לחלקים המקודדים לחלבון אשר נבדקים בדרך‑כלל, ונותר אזור עיוור נרחב. במחקר זה נשאלה השאלה האם שינויים נדירים באזורים המתעלמים מהם עשויים להסביר בחלקם מקרי סרטן שד במשפחות שעד היום לא קיבלו תשובה גנטית ברורה.

Figure 1. אחת החלקים הנסתרים של גני BRCA במשפחות עם סרטן השד וכיצד הם מוסיפים לסיכון התורשתי.
Figure 1. אחת החלקים הנסתרים של גני BRCA במשפחות עם סרטן השד וכיצד הם מוסיפים לסיכון התורשתי.

מסתכלים מעבר לחשודים המוכרים

החוקרים השתמשו בנתוני מחקר BEACCON, הכולל יותר מ‑11,000 נשים, כמחצית מהן בעלות היסטוריה משפחתית חזקה של סרטן השד ומחצית ללא סרטן. במקום לבחון רק את מקטעי הגן הסטנדרטיים המקודדים לחלבון, סדרו החוקרים רצף מלא של BRCA1, BRCA2 ו‑PALB2, כולל אזורים פנימיים עמוקים ואזורי בקרה סמוכים המסייעים בהדלקה וכיבוי של גנים. הם השוו לאחר מכן תדירות הופעת שינויים נדירים באזורים שאינם מקודדים אצל נשים עם סרטן שד תורשתי לעומת נשים ללא סרטן.

שינויים קטנים עם השפעה ממשית

כמעט חצי מהנשים עם סרטן שד תורשתי נשאו לפחות שינוי נדיר אחד שאינו מקודד באחד מהשלושה גנים, לעומת מעט יותר משני חמישיים בקבוצת הביקורת. הדבר תורגם לעלייה מתונה בסיכון לסרטן השד באופן כללי, מה שמרמז שרוב השינויים הללו חסרי פגיעה אך שמיעוט משמעותי מהם אינו כזה. האות היה חזק יותר בקרב נשים עם סרטן שד טריפל‑נגטיבי, צורה תוקפנית שמקושרת בתדירות גבוהה יותר לפגמים תורשתיים ב‑BRCA1 וב‑PALB2, מה שמרמז ששינויים נסתרים בגנים אלו עלולים להיות חשובים במיוחד לתת‑סוג זה.

קריאת הרמזים בגידולים

כדי להפריד בין וריאנטים מסוכנים לנוכחים חפים מפשע, הצוות בחן דגימות גידול מנשים נבחרות שבהן השינויים שאינם מקודדים נראו החשודים ביותר. הם חיפשו ב‑DNA הסרטני דפוסים אופייניים לפגימת BRCA1, BRCA2 או PALB2, כגון אובדן העותק התקין של הגן וסוג מובחן של נזק נרחב ל‑DNA. בכ־רבע מהווריאנטים שניתן היה לבחון, הגידולים הציגו את המאפיינים הללו, תומכים ברעיון כי השינויים הנסתרים הפריעו לתפקיד התקין של הגנים בתיקון DNA שבור.

Figure 2. כיצד שינויים נדירים בקטעי גן נסתרים עלולים להפריע לתיקון DNA בתאי השד ולהעלות את הסיכון לסרטן.
Figure 2. כיצד שינויים נדירים בקטעי גן נסתרים עלולים להפריע לתיקון DNA בתאי השד ולהעלות את הסיכון לסרטן.

בדיקת הווריאנטים בתאים חיים

החוקרים שיחזרו אז שניים מהווריאנטים שאינם מקודדים המבטיחים ביותר בתאי שד בריאים שגודלו במעבדה באמצעות כלים לחיתוך ועריכת גנים מדויקים. שני השינויים היו עמוקים בתוך אינטרונים, מקטעי DNA ארוכים שמוסרים בדרך‑כלל בזמן קריאת הגן. ניתוח מפורט הראה שכל וריאנט יצר אות חיתוך‑והדבקה חדש וקלקול, מה שהוביל להוספת מקטעים מיותרים להודעות הגנטיות של BRCA1 או PALB2. הדבר שיבש את ההוראות, הקטין מאד את פעילות הגן התקינה ותמך בכך שהווריאנטים הללו מזיקים במלואם.

מה משמעות הממצאים למשפחות

במכלול, הממצאים מעידים כי שינויים נדירים שאינם מקודדים ב‑BRCA1, BRCA2 ו‑PALB2 עשויים להסביר עד לכ‑מקרה אחד מתוך עשרה של סרטן שד תורשתי שנשארים כיום ללא הסבר. למרות שכל שינוי בודד נדיר מאד וקשה להוכיח את מזיקוּתו, המחקר מראה שחלק מהתורשה החסרה טמון באזורים של ה‑DNA שהבדיקות השגרתיות מתעלמות מהם. עבור משפחות, עבודה זו מצביעה על צורך בבדיקות גנטיות מקיפות יותר ובמחקרים מעבדתיים עמוקים שיכולים בסופו של דבר להפוך את התוצאות הבלתי ברורות של היום לתשובות ברורות יותר לגבי הסיכון התורשתי לסרטן השד.

ציטוט: Zhao, Q., Li, N., Marinovic, E. et al. Investigating the contribution of rare non-coding variants in BRCA1, BRCA2 and PALB2 to hereditary breast cancer. npj Breast Cancer 12, 73 (2026). https://doi.org/10.1038/s41523-026-00942-z

מילות מפתח: סרטן שד תורשתי, BRCA1, BRCA2, PALB2, וריאנטים שאינם מקודדים