在TP53野生型涎腺癌中使用阿立唑马德林（APG-115）抑制MDM2：I期临床试验

罕见头颈癌的新希望

涎腺癌是罕见的肿瘤，常在无预警的情况下出现，并且可能在初次治疗多年后复发或转移。对于晚期患者，可供选择的确证药物有限，大多数治疗侧重于缓解症状而非长期控制癌症。这项研究测试了一种名为阿立唑马德林的口服药，旨在重新开启机体的一种天然抗瘤防线，为目前选择有限的患者提供潜在的新途径。

为何这些癌症难以治疗

恶性涎腺癌在头颈部肿瘤中只占很小一部分，但类型多样。本试验中最常见的亚型是腺样囊性癌，这是一种进展缓慢的癌症，可能多年保持静默后突然加速。一旦疾病转移或在手术和放疗无法奏效的部位复发，医生会转向系统性药物治疗。传统化疗和新型抗血管药物虽能带来有限的肿瘤缩小，但常伴显著副作用，而且目前没有针对这些患者正式获批的药物。因此，研究者关注的并不仅是肿瘤是否缩小，还包括肿瘤生长被抑制的持续时间。

重新开启天然守护者

许多实体瘤在关键基因TP53上存在损伤，该基因编码的一种蛋白常被称为基因组的守护者。涎腺癌不同寻常之处在于TP53通常完整，但另一种名为MDM2的蛋白可能过度活跃，抑制了该守护者的功能。阿立唑马德林是一种口服药物，设计用于阻断MDM2，使机体自身的防御再次放慢或阻止癌细胞生长。早期在带有患者来源腺样囊性癌肿瘤的小鼠模型中的研究表明，这一策略可使肿瘤缩小，特别是与铂类化疗联用时，因此研究者将该方法推广到人体试验。

试验如何开展

这项I期研究招募了肿瘤经证实为TP53正常且在过去一年中至少增长20%的成年涎腺癌患者。40例患者至少接受了一次研究药物治疗：36例仅服用阿立唑马德林，4例服用阿立唑马德林加化疗药卡铂。灵活的剂量设计帮助团队确定在安全性与潜在益处之间平衡的剂量。早期主要目标是发现会限制剂量的严重不良反应，同时也追踪肿瘤反应、肿瘤再次生长的时间以及生存情况。

安全信号与副作用

单用阿立唑马德林总体耐受性良好。在37例服用该口服药的患者中，3例出现符合研究严格剂量限制定义的严重早期不良反应，包括短暂的白细胞下降和眩晕。大多数患者出现与治疗相关的疲劳、恶心或血液学变化，约三分之二的患者至少出现一项严重（3级或以上）不良反应，但仅有极少数因毒性停药。相比之下，在4例接受阿立唑马德林联合卡铂的患者中，每位患者均出现严重不良反应，且一半患者出现最极端的血液学下降，使研究团队决定中止该组合组。

药物对肿瘤的影响

在34例单用阿立唑马德林且疗程足以评估反应的患者中，15%出现明确的肿瘤缩小，近80%病情稳定，疾病控制率超过94%。约有四分之三的患者在随访期间某个时点出现肿瘤变小。肿瘤再次开始生长的中位时间约为9到10个月，且有若干患者持续用药超过一年。以腺样囊性癌为主的患者群体表现尤为良好，虽总体反应率相似，但无进展的中位时间较其他涎腺癌类型略长。

来自肿瘤DNA的线索

研究者还检查了部分患者的存档肿瘤样本，确认这些肿瘤均未见TP53突变，与试验设计一致。总体而言，这些癌症显示出相对较少的基因改变，未发现MDM2或其近亲MDM4的改变。对其他标志物（如MYB和ALDH1A1）的染色检测并未明确区分获益患者与无获益者，这表明仍需更多工作来找到能够预测谁最可能对阿立唑马德林产生反应的简单实验室检测。

这对患者意味着什么

对于晚期涎腺癌患者，特别是腺样囊性癌患者，这项早期试验表明单用阿立唑马德林可在数月间抑制肿瘤生长，且副作用在可管理范围内。该药并非对所有人有效，与标准化疗合用在所测剂量下毒性过大，但结果强化了重新激活机体自身抗肿瘤通路可能具有临床价值的观点。仍需更大、设计严谨的试验来确认阿立唑马德林是否能显著延长生存或改善生活质量，但这项工作代表了朝着为这一长期缺乏治疗选项的罕见患者群体提供更有针对性疗法的实质性一步。

引用: Pearson, A.T., Muzaffar, J., Kirtane, K. et al. MDM2 Inhibition with Alrizomadlin (APG-115) in TP53 wild-type salivary gland cancers: a phase I clinical trial. Nat Commun 17, 4240 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70653-3

关键词: 涎腺癌, 腺样囊性癌, MDM2抑制剂, I期试验, 靶向治疗