Inhibition de MDM2 par l’alrizomadlin (APG-115) dans les cancers des glandes salivaires de type sauvage TP53 : un essai clinique de phase I

Nouveau espoir pour un cancer rare de la tête et du cou

Les cancers des glandes salivaires sont des tumeurs rares qui surviennent souvent sans signes préalables et peuvent récidiver ou se disséminer des années après le traitement initial. Pour les personnes atteintes de maladie avancée, les options médicamenteuses éprouvées sont peu nombreuses et la plupart des traitements visent davantage à soulager les symptômes qu’à contrôler durablement le cancer. Cette étude teste un comprimé nommé alrizomadlin, qui vise à réactiver l’un des systèmes de défense naturels contre les tumeurs, offrant une piste potentielle pour des patients qui ont actuellement des choix limités.

Pourquoi ces cancers sont si difficiles à traiter

Les cancers malins des glandes salivaires représentent seulement une petite fraction des tumeurs de la tête et du cou, mais ils sont remarquablement divers. Le sous-type le plus fréquent dans cet essai était le carcinome adénoïde kystique, un cancer à évolution lente qui peut rester silencieux pendant des années avant d’accélérer brusquement. Une fois la maladie disséminée ou récidivante dans des zones où la chirurgie et la radiothérapie ne sont plus possibles, les médecins se tournent vers des traitements systémiques. Les chimiothérapies traditionnelles et les nouvelles molécules anti-angiogenèse ont entraîné des réductions tumorales modestes et causent souvent des effets indésirables substantiels, et aucun médicament n’est formellement approuvé pour ces patients. Les chercheurs évaluent donc non seulement la régression tumorale, mais aussi la durée pendant laquelle la croissance peut être contenue.

Rallumer un protecteur naturel

De nombreuses tumeurs solides présentent des altérations d’un gène clé appelé TP53, qui code pour une protéine souvent décrite comme le gardien du génome. Les cancers des glandes salivaires sont inhabituels en ce que TP53 est généralement intact, mais une autre protéine, MDM2, peut être hyperactive et maintenir ce gardien éteint. L’alrizomadlin est un médicament oral conçu pour bloquer MDM2 afin que les défenses naturelles de l’organisme puissent à nouveau ralentir ou arrêter la croissance des cellules cancéreuses. Des travaux antérieurs chez la souris portant des tumeurs de carcinome adénoïde kystique dérivées de patients ont suggéré que cette stratégie pouvait réduire les tumeurs, en particulier en association avec une chimiothérapie à base de platine, conduisant les chercheurs à tester l’approche chez l’homme.

Comment l’essai a été mené

Cette étude de phase I a recruté des adultes atteints de cancers des glandes salivaires dont les tumeurs avaient été confirmées comme ayant un TP53 normal et ayant clairement progressé d’au moins 20 % au cours de l’année précédente. Quarante patients ont reçu au moins une dose du traitement d’étude : 36 ont pris l’alrizomadlin seul et 4 ont reçu l’alrizomadlin associé au carboplatine. Une conception de dose flexible a aidé l’équipe à identifier une posologie équilibrant sécurité et bénéfice potentiel. L’objectif principal en phase précoce était de repérer des effets indésirables graves limitant la dose, tout en suivant les réponses tumorales, le temps avant reprise de la croissance tumorale et la survie.

Signaux de sécurité et effets indésirables

L’alrizomadlin en monothérapie a été généralement bien toléré. Parmi 37 patients traités par le comprimé, trois ont présenté des effets indésirables précoces graves correspondant à la définition stricte de toxicité limitant la dose de l’étude, incluant des baisses transitoires de globules blancs et des étourdissements. La plupart des patients ont présenté de la fatigue liée au traitement, des nausées ou des modifications des numérations sanguines, et environ deux tiers ont eu au moins un effet indésirable sévère (grade 3 ou plus), mais seule une faible proportion a arrêté le médicament pour cause de toxicité. En revanche, lorsque l’alrizomadlin était associé au carboplatine chez quatre patients, chaque patient a présenté des effets indésirables sévères et la moitié a connu des baisses extrêmes des numérations sanguines, conduisant l’équipe à interrompre le bras de combinaison.

Effets du médicament sur les tumeurs

Parmi 34 patients ayant pris l’alrizomadlin seul suffisamment longtemps pour évaluer une réponse, 15 % ont présenté une réduction nette des tumeurs et près de 80 % ont eu une maladie stable, soit un taux de contrôle de la maladie de plus de 94 %. Les tumeurs ont diminué chez environ trois quarts des patients à un moment donné du suivi. Le temps médian avant reprise de la croissance tumorale était d’environ neuf à dix mois, et plusieurs patients sont restés sous traitement pendant plus d’un an. Les personnes atteintes de carcinome adénoïde kystique, qui constituaient la majorité des participants, semblaient s’en sortir particulièrement bien, avec un taux de réponse similaire mais un délai médian sans progression légèrement plus long comparé aux autres types de cancers des glandes salivaires.

Indices provenant de l’ADN tumoral

Les chercheurs ont également examiné des échantillons tumoraux conservés d’un sous‑groupe de patients. Ils ont confirmé qu’aucune de ces tumeurs ne portait de mutation de TP53, en accord avec le critère de l’essai. Globalement, les cancers présentaient relativement peu d’altérations génétiques, et aucune variation n’a été constatée dans MDM2 ou son partenaire proche MDM4. Les tests de coloration pour d’autres marqueurs, tels que MYB et ALDH1A1, n’ont pas clairement distingué les patients ayant bénéficié du traitement de ceux qui n’en ont pas bénéficié, ce qui suggère qu’il faudra poursuivre les travaux pour trouver des tests simples en laboratoire capables de prédire qui répondra le mieux à l’alrizomadlin.

Ce que cela signifie pour les patients

Pour les personnes atteintes de cancers avancés des glandes salivaires, en particulier le carcinome adénoïde kystique, cet essai précoce suggère que l’alrizomadlin en monothérapie peut contenir la maladie pendant plusieurs mois avec des effets indésirables gérables. Le médicament n’a pas fonctionné pour tout le monde et son association avec une chimiothérapie standard s’est révélée trop toxique aux doses testées, mais les résultats renforcent l’idée que la réactivation des voies protectrices naturelles contre les tumeurs peut être utile en clinique. Des études plus larges et bien contrôlées seront nécessaires pour confirmer si l’alrizomadlin prolonge significativement la survie ou améliore la qualité de vie ; toutefois, ce travail représente une avancée concrète vers des options plus ciblées pour un groupe rare de patients qui ont longtemps eu des choix thérapeutiques limités.

Citation: Pearson, A.T., Muzaffar, J., Kirtane, K. et al. MDM2 Inhibition with Alrizomadlin (APG-115) in TP53 wild-type salivary gland cancers: a phase I clinical trial. Nat Commun 17, 4240 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70653-3

Mots-clés: cancer des glandes salivaires, carcinome adénoïde kystique, inhibiteur de MDM2, essai de phase I, thérapie ciblée