脑源性神经营养因子及其衍生十二肽在急性肺损伤中作为Toll样受体4拮抗剂的功能

为何抑制肺部炎症至关重要

急性肺损伤及其严重形式急性呼吸窘迫综合征可在数小时内将一次常见感染或创伤演变为危及生命的危机。在这些情况下，肺部充满液体和炎性细胞，导致呼吸困难或无法呼吸。目前的治疗主要是支持呼吸，但很少能平息潜在的炎症风暴。这项研究揭示了肺内一个意想不到的天然制动机制——一种与神经相关的蛋白及其一段很小的片段，能够降低失控的免疫反应，可能为肺衰竭和败血症的药物开发提供新思路。

一种神经辅助因子在肺中的意外角色

脑源性神经营养因子（BDNF）最为人知的是帮助神经细胞生长、生存并形成新连接。作者探问，BDNF及其相关因子在脑外的突发性炎性疾病中是否也有作用。研究团队在多种小鼠急性肺损伤和败血症模型中，并结合公开的人类和动物数据集，考察了该家族的九个成员。其中BDNF表现突出：其基因活性在受损肺中持续下降，蛋白水平则在空气囊周围的液体中明显减少，但在血液中并无显著下降。单细胞分析显示，肺上皮细胞——即负责气体交换的肺泡表面细胞——是局部BDNF的主要来源，且在严重炎症期间它们的BDNF产生减少。

更多BDNF，损伤更轻

为测试BDNF下降是疾病的伴随现象还是对疾病有实际影响，研究组以多种方式提高BDNF水平。他们改造小鼠使肺上皮细胞产生额外BDNF，并对正常小鼠注射重组BDNF蛋白。在细菌毒素诱发的急性肺损伤模型中，补充BDNF减少了液体积聚、蛋白质向气腔渗漏以及薄弱肺泡壁的增厚。进入肺内的免疫细胞，尤其是中性粒细胞和巨噬细胞，显著减少，动物在实验性败血症中的存活率提高。炎性介质如TNF‑α和IL‑6在肺组织和肺液中的测定值下降，将BDNF增加与免疫反应平息联系起来。

巨噬细胞与关键危险感受器

研究者进一步探查BDNF作用的靶细胞。他们发现，当小鼠体内的巨噬细胞被去除时，BDNF处理不再能保护肺免受损伤或败血症。在体外培养的巨噬细胞中，BDNF显著降低了数十个与炎症相关基因的活性，并抑制了暴露于细菌成分后多种细胞因子的释放。通过蛋白组学筛选与结合实验，作者发现BDNF能直接结合巨噬细胞上的Toll样受体4（TLR4）——这是识别细菌内毒素并启动强烈炎症级联反应的主要危险感受器。BDNF与通常帮助TLR4的复合体部分竞争结合受体外域，阻断了本应放大炎症的信号链。

小肽却具巨大潜力

由于全长BDNF可通过其经典的神经受体刺激细胞增殖，并在某些情况下与癌症相关，研究者寻找能保留抗炎效果且更小更安全的片段。通过消化BDNF并绘制哪些片段能结合TLR4外部区域，他们定位出一段12个氨基酸的序列，命名为BDP‑12，该片段能强烈结合TLR4但不激活促生长通路。在细胞实验中，BDP‑12阻断了TLR4辅助手复合体的形成，并比全长BDNF更强效地抑制炎症基因活性；当去除TLR4时，其作用消失，表明高度特异性。在毒素诱导的肺损伤或多菌株败血症小鼠模型中，BDP‑12减少了组织损伤、肺水肿及肺、心脏和肾脏的免疫细胞浸润，并提高了存活率。重要的是，重复给药并未在肺组织中诱发额外的细胞增殖，提示肿瘤样副作用风险较低。

对未来治疗的意义

这项工作揭示了肺表面细胞与免疫细胞之间此前未被认识的对话：上皮来源的BDNF通过直接阻断一个关键的危险受体，通常帮助抑制巨噬细胞驱动的炎症。当严重感染导致BDNF水平下降时，这一制动被解除，损伤加速。将BDNF提炼为仍能拮抗TLR4但不具促生长活性的短肽BDP‑12，为开发能够平息急性肺损伤、败血症乃至其他炎性疾病中的大规模肺与全身炎症的药物提供了有希望的蓝图。

引用: Zhu, W., Jin, L., Zhang, Q. et al. Brain-derived neurotrophic factor and the derived dodecapeptide function as Toll-like receptor 4 antagonists in acute lung injury. Nat Commun 17, 2786 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69541-7

关键词: 急性肺损伤, BDNF, TLR4, 巨噬细胞炎症, 治疗性肽