从尼古丁到体内高效且广谱抗冠状病毒药物的研发

这项研究与日常生活的关系

随着 COVID-19 持续流行并出现新变种，我们仍然需要更可靠、服用更方便且在病毒变异时仍能保持有效的口服抗病毒药物。本研究描述了一段意想不到的研究历程：它始于香烟烟雾中的一种成分，最终带来了两种能在动物体内阻止多种冠状病毒的强效实验性药物。对非科学读者而言，关键要点是研究人员正在学会设计更聪明的药物，这些药物可能不仅能保护我们免受当前冠状病毒的侵害，也能应对未来的病毒威胁。

从令人费解的吸烟信号到实验线索

在疫情初期，医院记录提示 COVID-19 患者中活跃吸烟者的比例低于预期。后续研究并不支持吸烟有保护作用的观点，而且吸烟显然对健康有害。尽管如此，这一异常现象促使研究人员提出一个更狭窄的问题：是否有任何与尼古丁相关的分子会与冠状病毒的分子机制发生相互作用？团队将注意力集中在病毒的主蛋白酶上——一种病毒复制所需的切割蛋白的酶。他们将该蛋白酶的晶体浸入高浓度的尼古丁相关分子中，并用 X 射线晶体学检查，这种方法能显示小分子如何位于蛋白口袋内。

发现用于新药的微小起始片段

在他们测试的所有烟草相关化合物中，只有一种——3-乙烯基吡啶（3-vinylpyridine）——被清晰观察到抓住了病毒蛋白酶的一个关键口袋。单独使用时，这个微小分子是一个弱抑制剂，但它几乎在与抗 COVID-19 药物 Paxlovid 中所用的蛋白酶抑制剂 nirmatrelvir 相同的位置和取向上结合。重要的是，3-乙烯基吡啶并不依赖于与蛋白酶中的一个构件 E166 的特定接触。许多现有药物需要该接触，当病毒发生 E166 突变时，药效可能下降。这提出了一个令人期待的想法：将 3-乙烯基吡啶的特征与 nirmatrelvir 的特征结合，可能可以构建出既能紧密结合又不那么容易被这些耐药突变影响的新药物。

设计更强更聪明的蛋白酶抑制剂

随后，科学家进入药物化学的“调优”阶段。他们首先构建了将 nirmatrelvir 的反应性核心与放置在 3-乙烯基吡啶曾结合位置的吡啶环相结合的混合分子。一步步地，他们改变分子的多个区域——更换环型、添加如氟之类的小基团、替换侧链——以改善化合物在蛋白酶口袋中的贴合度以及它们进入和留在细胞内的能力。他们对每个候选分子进行一系列检测：阻断纯化酶的强度、在人体细胞中保护细胞免受蛋白酶损伤的能力、以及在细胞培养中阻止活冠状病毒繁殖的效果。通过这一过程，出现了两种脱颖而出的化合物，命名为 YR-C-136 和 SR-B-103，它们在实验室测试中都比 nirmatrelvir 更强效，且较少受到可削弱某些药物的细胞药物泵的影响。

在动物体内测试新候选药物

接下来，团队考察这些化合物在活体内是否表现得像真正的药物。在小鼠中，口服给药时 YR-C-136 和 SR-B-103 显示出良好的“药代动力学”特性：与 nirmatrelvir 相比，它们在血液中的有效浓度维持时间更长且峰值浓度相近。当用经小鼠适应的 SARS-CoV-2 菌株感染雌性小鼠并进行口服治疗时，两种新化合物都显著降低了肺内病毒量——大约减少 70 到 120 倍——远超过同剂量下的 nirmatrelvir。患药动物的肺组织显示出明显更少的损伤和炎症，表明这些药物不仅降低了病毒载量，还帮助防止了类似严重疾病的病理改变。

对抗耐药性与未来冠状病毒

任何抗病毒药物的一个主要担忧是病毒可能进化以逃避它们。作者将他们的化合物对抗携带两处已知会使 SARS-CoV-2 对 nirmatrelvir 敏感性下降的变化（E166V 和 L50F）的蛋白酶变体进行了测试。YR-C-136 和 SR-B-103 对该突变体仍有较好抑制作用，仅降低约两到三倍的效力，这与 nirmatrelvir 所见的效力损失相比属温和。团队还挑战了一组不同的冠状病毒，包括多种 SARS-CoV-2 变体（如 Delta 和 Omicron）以及较早的人类冠状病毒如 OC43、229E、SARS-CoV 和 MERS-CoV。在细胞培养中，新化合物阻断了所有这些病毒，常在非常低的浓度下显示活性，展现出广谱、“泛冠状病毒”潜力。

这项工作对未来的意义

这项研究并不意味着吸烟有益；相反，它展示了在非常受控的实验室环境中发现的与尼古丁相关的小化学片段如何能激发更有效药物的诞生。通过细致描绘该片段与现有药物在病毒蛋白酶中的结合方式，科学家们构建了混合化合物，这些化合物更强效、不易走已知的耐药路径，并能在临床前模型中对多种冠状病毒显示活性。尽管 YR-C-136 和 SR-B-103 仍需通过对人体的严格安全性和有效性检验，但它们代表了下一代口服抗病毒药物的有希望的原型，可能有助于治疗当前的 COVID-19 感染，并在下一次冠状病毒威胁出现时成为重要的应对工具。

引用: Khatua, K., Atla, S., Coleman, D. et al. From nicotine to SARS-CoV-2 antivirals with potent in vivo efficacy and a broad anti-coronavirus spectrum. Nat Commun 17, 2782 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69527-5

关键词: SARS-CoV-2 主蛋白酶, 抗病毒药物设计, 冠状病毒耐药性, 基于片段的发现, 广谱抗病毒药物