Dalla nicotina agli antivirali contro SARS-CoV-2 con potente efficacia in vivo e ampio spettro anti-coronavirus

Perché questa ricerca conta nella vita di tutti i giorni

Con la circolazione continua di COVID-19 e l’emergere di nuove varianti, abbiamo ancora bisogno di pillole antivirali migliori: che funzionino in modo affidabile, siano facili da assumere e rimangano efficaci quando il virus muta. Questo studio descrive un percorso inaspettato che parte da un componente del fumo di sigaretta e arriva a due potenti farmaci sperimentali capaci di bloccare un’ampia gamma di coronavirus negli animali. Per i non addetti ai lavori, il messaggio chiave è che i ricercatori stanno imparando a progettare farmaci più intelligenti che potrebbero proteggerci non solo dal coronavirus di oggi, ma anche da quelli futuri.

Da un segnale puzzling legato al fumo a un indizio in laboratorio

All’inizio della pandemia, le cartelle cliniche ospedaliere suggerivano che tra i pazienti COVID-19 c’erano meno fumatori attivi del previsto. Studi successivi non hanno confermato l’idea che il fumo fosse protettivo, e il fumo è chiaramente dannoso per la salute. Tuttavia, questo schema insolito ha spinto i ricercatori a porsi una domanda più ristretta: alcune molecole correlate alla nicotina potrebbero interagire con il macchinario del coronavirus? Il gruppo si è concentrato sulla proteasi principale del virus, un enzima che taglia le proteine e che il virus usa per replicarsi. Hanno immerso cristalli di questa proteasi in alte concentrazioni di molecole correlate alla nicotina e li hanno esaminati con cristallografia a raggi X, una tecnica che rivela come le piccole molecole si posizionano nelle tasche delle proteine.

Trovare un piccolo pezzo di partenza per un nuovo farmaco

Tra tutti i composti legati al tabacco testati, solo uno—3-vinilpiridina—è stato osservato chiaramente mentre si ancorava a una tasca chiave della proteasi virale. Da sola, questa minuscola molecola era un inibitore debole, ma si legava quasi nello stesso punto e con la stessa orientazione di una parte del nirmatrelvir, l’inibitore della proteasi usato nel farmaco anti-COVID Paxlovid. Importante, la 3-vinilpiridina non dipendeva da un contatto specifico con un residuo della proteasi chiamato E166. Molti farmaci esistenti necessitano di quel contatto, e quando il virus muta E166 può diventare meno sensibile al trattamento. Questo ha suggerito un’idea promettente: fondendo caratteristiche della 3-vinilpiridina con quelle del nirmatrelvir, potrebbe essere possibile costruire nuovi farmaci che si legano saldamente senza essere così vulnerabili a quelle mutazioni di resistenza.

Progettare inibitori della proteasi più forti e intelligenti

I ricercatori sono quindi passati a una fase di “messa a punto” della chimica farmaceutica. Hanno prima costruito molecole ibride che combinavano il nucleo reattivo del nirmatrelvir con un anello piridinico posizionato dove era stato osservato il legame della 3-vinilpiridina. Passo dopo passo hanno variato diverse regioni delle molecole—cambiando i tipi di anello, aggiungendo piccoli gruppi come il fluoro e scambiando catene laterali—per migliorare quanto i composti si adattassero alla tasca della proteasi e quanto bene penetrassero e rimanessero all’interno delle cellule. Hanno valutato ogni candidato in una serie di test: quanto bloccava l’enzima purificato, quanto proteggeva le cellule umane dal danno indotto dalla proteasi e quanto efficacemente impediva al coronavirus vivo di moltiplicarsi nelle colture cellulari. Attraverso questo processo sono emersi due composti di rilievo, denominati YR-C-136 e SR-B-103, entrambi più potenti nei test di laboratorio rispetto al nirmatrelvir e meno influenzati da pompe cellulari che possono indebolire alcuni farmaci.

Mettere alla prova i nuovi candidati negli animali

Successivamente il gruppo ha verificato se questi composti si comportassero come veri farmaci all’interno di organismi viventi. Nei topi, YR-C-136 e SR-B-103 hanno mostrato farmacocinetica favorevole: rimanevano nel flusso sanguigno a livelli utili più a lungo e raggiungevano picchi di concentrazione simili rispetto al nirmatrelvir quando somministrati per via orale. Quando topi femmina sono stati infettati con un ceppo di SARS-CoV-2 adattato al topo e trattati per via orale, entrambi i nuovi composti hanno ridotto drasticamente la quantità di virus nei polmoni—circa 70-120 volte in meno—molto più del nirmatrelvir alla stessa dose. Il tessuto polmonare degli animali trattati mostrava molta meno lesione e infiammazione, indicando che i farmaci non solo abbassavano i livelli virali ma contribuivano anche a prevenire cambiamenti patologici gravi.

Contrastare la resistenza e i coronavirus futuri

Una preoccupazione principale con qualsiasi antivirale è che il virus possa evolvere per sfuggirgli. Gli autori hanno testato i loro composti su una variante della proteasi che porta due cambiamenti (E166V e L50F) noti per ridurre la sensibilità di SARS-CoV-2 al nirmatrelvir. Sia YR-C-136 sia SR-B-103 hanno comunque inibito bene questo mutante, perdendo solo due- o trevolte in potenza, una riduzione modesta rispetto a quella osservata per il nirmatrelvir. Il team ha inoltre sfidato una batteria di diversi coronavirus—inclusi molte varianti di SARS-CoV-2 come Delta e Omicron, nonché coronavirus umani più vecchi come OC43, 229E, SARS-CoV e MERS-CoV. Nelle colture cellulari, i nuovi composti hanno bloccato tutti questi virus, spesso a concentrazioni molto basse, mostrando un potenziale ampio, “pan-coronavirus”.

Che cosa significa questo lavoro per il futuro

Questa ricerca non suggerisce che fumare sia benefico; mostra invece come un piccolo frammento chimico legato alla nicotina, scoperto in un contesto di laboratorio molto controllato, possa ispirare farmaci più efficaci. Mappando con cura come quel frammento e i farmaci esistenti si posizionano nella proteasi virale, gli scienziati hanno costruito composti ibridi più potenti, meno soggetti a vie note di resistenza e attivi contro molti coronavirus in modelli preclinici. Sebbene YR-C-136 e SR-B-103 debbano ancora superare rigorosi test di sicurezza ed efficacia nell’uomo, rappresentano prototipi promettenti di pillole antivirali di nuova generazione che potrebbero aiutare a trattare le infezioni COVID-19 attuali e costituire strumenti preziosi quando comparirà la prossima minaccia da coronavirus.

Citazione: Khatua, K., Atla, S., Coleman, D. et al. From nicotine to SARS-CoV-2 antivirals with potent in vivo efficacy and a broad anti-coronavirus spectrum. Nat Commun 17, 2782 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69527-5

Parole chiave: proteasi principale di SARS-CoV-2, progettazione di farmaci antivirali, resistenza dei coronavirus, scoperta basata su frammenti, antivirali a largo spettro