研究人类肠道细菌胆盐水解酶活性揭示共轭二级胆汁酸的产生

为何我们的肠道化学很重要

每当我们进食，身体就会将称为胆汁酸的“清洁剂”释放到肠道中，帮助溶解脂肪并将维生素运送到血液中。这些分子同时也作为信号，与激素对话、影响哪些微生物能在肠道定植，并且已被关联到从高胆固醇到癌症的多种疾病。该研究深入考察了多种常见肠道细菌如何改造胆汁酸，并发现了一条令人意外的新途径：细菌能产生此前被忽视的共轭二级胆汁酸，这些产物可能影响人类健康。

从简单的清洁剂到复杂的化学混合物

胆汁酸在肝脏生成，由胆固醇合成并与小分子甘氨酸或牛磺酸结合。它们储存在胆囊中，并在进餐时被释放到小肠，达到较高浓度，之后大部分被重吸收并在肠道与肝脏之间循环回收。剩余部分会遇到肠道中密集的细菌群落，这些细菌可以切除甘氨酸或牛磺酸基团，然后进一步重塑胆汁酸的核心结构。这些转化将肝脏制造的简单化合物转变为一个多样的化学库，具体混合物不同则可能对我们是保护性的或促病的。

胆汁改造究竟有多普遍

研究者系统性地测试了77株细菌菌株，代表常见于人体肠道的主要类群，观察它们如何处理五种典型的人类胆汁酸。借助先进的化学分析，他们表明超过70%的菌株可以执行第一步——去共轭（deconjugation），即去掉甘氨酸或牛磺酸的连接。活性水平和底物偏好各异：有些菌株偏好牛磺酸连接的胆汁酸，有些偏好甘氨酸连接，有些两者都能处理。某些类群，如双歧杆菌、肠球菌和许多拟杆菌属物种，在去共轭以及产生传统“二级”胆汁酸方面表现尤为强劲，而这些二级胆汁酸长期以来已知会影响代谢与癌症风险。

新玩家：微生物附加与捷径

除了简单地剪切胆汁酸之外，许多细菌还会将胆汁酸重新与多种氨基酸连接，生成所谓的微生物共轭胆汁酸。这一能力与强烈的去共轭活性密切相关。更出人意料的是，团队反复检测到按传统胆汁化学观念不应存在的“共轭二级胆汁酸”。仔细的时间进程实验和基因学证据表明，在若干物种中，称为羟基甾体脱氢酶（hydroxysteroid dehydrogenases，HSDHs）的酶可以在甘氨酸或牛磺酸仍然结合于胆汁酸时直接作用于胆汁酸核心。在一个关键的肠道物种拟杆菌 theta（Bacteroides thetaiotaomicron）中，删除一个此类酶的基因完全阻断了该捷径，证明该酶通常能将肝脏生成的共轭胆汁酸直接转化为新的共轭二级形式，而无需先形成游离（未结合）中间体。

肠道微生物的协同作用与实证证据

研究还探讨了不同细菌如何协同工作。当具有强去共轭活性的菌株与拟杆菌 theta 共培养时，组合群体能够执行单一物种无法完成的多步转化，将简单的共轭胆汁酸转化为一系列氧化与立体化（表位化）产物。为了检验这些异常的共轭二级胆汁酸是否在动物体内产生，科学家用正常或缺失该酶的拟杆菌 theta 殖入无菌小鼠，并在饮水中补充一种特定的人类胆汁酸。携带正常菌株的小鼠在粪便中积累了一个独特的共轭二级胆汁酸，而携带突变菌株的小鼠则没有，这强烈支持该捷径也在活体宿主内运作。

这对健康与未来治疗意味着什么

数十年来，教科书把胆汁酸代谢描述为一条单向管道：肝脏产生共轭胆汁酸，细菌先去除侧链，然后才改造胆汁酸核心。该工作推翻了这种线性图景，改为呈现一个分支网络：不同微生物酶的时序与活性强度决定了胆汁酸会成为经典的二级形式、微生物再共轭产物，还是新识别的共轭二级变体。由于不同的胆汁酸种类可以在相反方向上影响代谢、免疫甚至癌症风险，详尽绘制这一网络将对应设计饮食、益生菌或药物以引导胆汁化学朝向更健康结果至关重要。

引用: Lucas, L.N., Jillella, M., Cattaneo, L.E. et al. Investigation of bile salt hydrolase activity in human gut bacteria reveals production of conjugated secondary bile acids. Nat Commun 17, 3077 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68556-4

关键词: 肠道微生物组, 胆汁酸, 胆盐水解酶, 微生物代谢, 宿主-微生物相互作用