由TREM2介导的小胶质细胞吞噬抑制性突触促进长期发热性癫痫发生

为何儿童发热会在大脑留下持久印记

很多父母被告知，发热性惊厥——幼儿高热时有时会出现的痉挛——通常是无害的。然而，一些儿童随后会发展为癫痫，这是一种以反复无诱因发作为特征的疾病。本研究在幼龄大鼠中探讨了在持续发热性惊厥期间大脑内部可能发生的变化，并指向一种与免疫相关的细胞开关，这可能帮助解释短暂病程如何留下长期的电生理损伤。

清理突触的脑内细胞

大脑由数万亿个称为突触的微小连接构成，神经细胞通过这些连接相互传递信号。健康的大脑在兴奋信号（“启动”）与抑制信号（“制止”）之间保持精细平衡。脑内的特化免疫细胞——小胶质细胞——充当清道夫：它们巡逻神经回路，啃噬那些薄弱、受损或不再需要的突触。这种修剪在发育过程中以及响应经验时帮助塑造脑回路。

用于修剪的分子把手

小胶质细胞依赖表面受体来决定何时何地进行修剪。其中一种受体TREM2帮助小胶质细胞识别被标记为待移除的突触。当TREM2水平上升时，小胶质细胞变得更活跃，更倾向于吞噬突触。在本研究所用的大鼠模型中，早期生活期的持续发热性惊厥在控制癫痫的关键脑区显著提升了TREM2水平。与此同时，抑制性（使大脑平静）的突触密度下降，而兴奋性（促进活动）的突触数量上升，使脑回路更倾向于过度活动。

调高或调低修剪强度

研究人员随后测试了影响该系统的方法。通过基因工具直接降低TREM2，或通过激活另一受体CD33间接抑制TREM2，都能使小胶质细胞平静下来、减少对抑制性突触的消化。在这些大鼠中，更多抑制性突触得以保留，需要更高剂量的致痫药物才能诱发强烈发作。脑电记录也显示发作次数更少且持续时间更短。这些结果提示，抑制TREM2活性可以在该动物模型中保护突触平衡，降低在长期发热事件后发生癫痫的倾向。

当“吃我”信号被阻断时

研究组还探究了如果阻止小胶质细胞识别其主要线索之一会怎样。一种称为磷脂酰丝氨酸的脂类分子通常会在受压迫的突触外翻到膜外侧，作为TREM2的“吃我”标记。研究人员使用一种蛋白质——凝集素V（annexin V）——覆盖该分子，使TREM2无法识别。正如预期的那样，抑制性突触不太可能被吞噬。然而令人意外的是，发作反而更严重，脑活动更混乱。损伤信号以及氧化应激和炎症标志显著上升，另一类支持细胞——星形胶质细胞变得过度活跃并促进新的兴奋性突触形成。

这项工作如何改变我们对发热性惊厥的看法

这些发现为大脑清理机制描绘了一个更为细化的图景。在持续发热性惊厥后，TREM2驱动的小胶质细胞似乎过度修剪抑制性突触，使回路更易被触发进入癫痫状态。温和降低TREM2可以在该动物模型中恢复部分平衡并降低发作风险。但完全阻断引导小胶质细胞定位损伤部位的信号可能会适得其反，导致有害碎片和炎症堆积，并激活其他通路加强兴奋性连线。对普通读者来说，结论是：大脑自身免疫细胞对早期发热的反应方式，可能决定一次短暂的抽搐是停留为孤立事件，还是会促成日后慢性癫痫障碍。

引用: Wang, X., Zhou, H., Zhai, Y. et al. TREM2-mediated microglial phagocytosis of inhibitory synapses contributes to prolonged FS-induced epileptogenesis. Cell Death Discov. 12, 223 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03118-7

关键词: 发热性惊厥, 癫痫, 小胶质细胞, TREM2, 突触修剪