Фагоцитоз ингибирующих синапсов микроглией, опосредованный TREM2, способствует эпилептогенезу после продолжительных фебрильных припадков

Почему детские лихорадки могут оставить длительный след в мозге

Многим родителям говорят, что фебрильные судороги — конвульсии, которые иногда сопровождают высокую температуру у маленьких детей — обычно безвредны. Тем не менее у некоторых детей позже развивается эпилепсия, состояние, характеризующееся повторяющимися непровоцированными припадками. В этом исследовании на молодых крысах изучают, что может происходить в мозге во время длительных фебрильных судорог, и указывают на конкретный иммунный переключатель в клетках мозга, который может помочь объяснить, как кратковременное заболевание оставляет долгосрочный электрический след.

Клетки мозга, убирающие соединения

Мозг устроен триллионами крошечных соединений — синапсов, где нервные клетки передают сигналы друг другу. Здоровый мозг поддерживает тонкий баланс между «включающими» сигналами, которые возбуждают активность, и «тормозящими», которые её успокаивают. Особые иммунные клетки мозга — микроглия — выполняют роль уборщиков: они патрулируют эту сеть и подбирают синапсы, которые слабы, повреждены или больше не нужны. Такая обрезка помогает формировать схемы мозга в ходе развития и в ответ на опыт.

Молекулярная ручка для обрезки

Микроглия опирается на поверхностные рецепторы, чтобы решать когда и где проводить обрезку. Один из таких рецепторов, TREM2, помогает микроглии распознавать синапсы, помеченные для удаления. Когда уровни TREM2 повышаются, микроглия становится более активной и охотнее захватывает синапсы. В использованной модели крыс длительные фебрильные судороги в раннем возрасте резко повышали TREM2 в ключевых областях мозга, участвующих в контроле судорог. В то же время плотность тормозных, ингибирующих синапсов снижалась, а число возбуждающих синапсов росло, сдвигая схемы мозга в сторону сверхвозбудимости.

Регулировка уровня обрезки

Исследователи затем проверили способы сместить эту систему. Снижение TREM2 прямо с помощью генетического инструмента или косвенно через активацию другого рецептора, CD33, успокаивало микроглию и уменьшало её поедание ингибирующих синапсов. У таких крыс сохранялось больше тормозных синапсов, и для вызова сильных припадков требовалась более высокая доза провоцирующего препарата. Записи мозговой активности также показывали меньшее число и сокращение продолжительности эпизодов судорог. Эти результаты позволяют предположить, что ослабление активности TREM2 может восстановить часть баланса синапсов и снизить склонность к припадкам после длительных фебрильных событий.

Что происходит, когда сигналы «съешь меня» блокированы

Команда также изучила, что произойдет, если микроглия будет лишена возможности видеть один из основных признаков, что синапс нуждается в удалении. Жировая молекула фосфатидилсерин обычно переворачивается на наружную поверхность стрессированных синапсов и действует как «съешь меня» — флаг для TREM2. Исследователи использовали белок анксиин V, чтобы закрыть эту молекулу, помешав распознаванию TREM2. Как и ожидалось, ингибирующие синапсы стали реже подвергаться захвату. Но, к удивлению, судороги усилились, а активность мозга стала более хаотичной. Сигналы повреждения и маркеры оксидативного стресса и воспаления резко возросли, а другие вспомогательные клетки — астроциты — стали гиперактивными и способствовали образованию новых возбуждающих синапсов.

Как эта работа меняет наше представление о фебрильных судорогах

Эти выводы рисуют более тонкую картину работы «уборочной» команды мозга. После длительных фебрильных судорог микроглия, управляемая через TREM2, по-видимому, чрезмерно обрезает тормозные синапсы, оставляя схемы более податливыми к переходу в эпилепсию. Умеренное снижение активности TREM2 может восстановить часть баланса и снизить риск припадков в этой модели на животных. Но полное блокирование сигналов, которые направляют микроглию к повреждённым участкам, может иметь обратный эффект, позволяя накапливаться вредным остаткам и воспалению и активируя другие путьы, укрепляющие возбуждающую проводку. Для неспециалистов главный вывод таков: реакция собственных иммунных клеток мозга на лихорадку в раннем возрасте может во многом определить, останется ли кратковременная судорога единичным событием или станет вкладом в хроническое расстройство судорожности позднее в жизни.

Цитирование: Wang, X., Zhou, H., Zhai, Y. et al. TREM2-mediated microglial phagocytosis of inhibitory synapses contributes to prolonged FS-induced epileptogenesis. Cell Death Discov. 12, 223 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03118-7

Ключевые слова: фебрильные судороги, эпилепсия, микроглия, TREM2, синаптическая обрезка