持続する熱性痙攣によるてんかん原性形成に寄与するTREM2介在マイクログリアによる抑制性シナプスの貪食

なぜ子どもの発熱が脳に長く残る影響を与えるのか

多くの親は、子どもが高熱に伴って起こすことのある熱性けいれんは普通は無害だと聞かされます。しかし、のちにてんかんを発症する子どももいます。てんかんは繰り返す非誘発性の発作を特徴とする疾患です。本研究は若いラットを用いて、長時間続く熱性けいれんの間に脳内で何が起きている可能性があるかを探り、短い病的出来事が長期にわたる電気的な傷跡を残す仕組みを説明し得る、免疫関連の特定のスイッチに注目しています。

配線を“掃除”する脳の細胞

脳はシナプスと呼ばれる数兆の微小な接合部によって配線されています。ここで神経細胞は互いに信号を伝えます。健全な脳は、活動を促す「進め」の信号と活動を抑える「止め」の信号のバランスを慎重に保っています。マイクログリアと呼ばれる特別な脳内免疫細胞は家政婦のように働き、配線を巡回して弱くなったり損傷したり不要になったシナプスをかじり取ります。この刈り込みは発達や経験に応じて回路を形作るのに役立ちます。

刈り込みの分子ハンドル

マイクログリアは表面受容体を頼りにいつどこを刈り込むかを判断します。その受容体の一つがTREM2で、除去すべきシナプスを認識するのを助けます。TREM2の量が増えるとマイクログリアはより活性化され、シナプスを貪食する意欲が高まります。本研究で用いたラットモデルでは、幼少期の長引く熱性けいれんが発作制御に重要な脳領域でTREM2を顕著に上昇させました。同時に抑制性（鎮静する）シナプスの密度は減り、興奮性（刺激する）シナプスの数は増え、回路が過活動に傾いていました。

刈り込みの「ダイヤル」を上げ下げする

研究者らはこのシステムを調整する方法を試しました。遺伝的手法で直接TREM2を下げるか、別の受容体CD33を活性化して間接的に抑えると、マイクログリアは静まり、抑制性シナプスの貪食が減少しました。こうしたラットではより多くの抑制性シナプスが保存され、発作誘発薬を与えて強い発作を引き起こすにはより高い用量が必要でした。脳波記録でも発作の発生頻度と持続時間が減少しました。これらの結果は、TREM2活性を抑えることでシナプスのバランスを守り、長引く熱性事象後の脳の発作傾向を低下させうることを示唆します。

「食べて」の信号を遮断したら

研究チームはまた、マイクログリアがシナプスを除去すべきだと認識する主要な手がかりの一つを見えなくしたらどうなるかを検討しました。ホスファチジルセリンという脂質分子は、ストレスを受けたシナプスの外側表面に反転してTREM2に対する「食べて」という旗印になります。研究者らはこの分子を覆うタンパク質アンネキシンVを用いて、TREM2が認識できないようにしました。予想どおり抑制性シナプスの貪食は抑えられました。しかし驚くべきことに、発作は悪化し、脳活動の混乱が増しました。障害シグナルや酸化ストレスおよび炎症のマーカーが急上昇し、アストロサイトと呼ばれる他の支持細胞が過剰に活性化して新しい興奮性シナプスを促進しました。

熱性けいれんに対する見方をどう変えるか

これらの発見は、脳の“掃除屋”に関するより微妙な像を描きます。長引く熱性けいれんの後、TREM2駆動のマイクログリアは抑制性シナプスを過剰に刈り込み、回路をてんかんを誘発しやすい状態にしているように見えます。TREM2をやや抑えることはバランスを回復し、この動物モデルで発作リスクを下げます。しかし、マイクログリアを傷害部位へ導く信号を完全に遮断すると逆効果になり得ます。害ある残骸や炎症が蓄積し、興奮性配線を強化する別の経路が活性化されるからです。一般読者向けの結論としては、幼少期の発熱に対する脳内免疫細胞の応答の仕方が、短いけいれんが単発で終わるか、後の慢性的な発作障害に結びつくかを左右する可能性がある、ということです。

引用: Wang, X., Zhou, H., Zhai, Y. et al. TREM2-mediated microglial phagocytosis of inhibitory synapses contributes to prolonged FS-induced epileptogenesis. Cell Death Discov. 12, 223 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03118-7

キーワード: 熱性けいれん, てんかん, マイクログリア, TREM2, シナプス刈り込み