锂改善神经分化，在Cornelia de Lange综合征二维和三维模型中恢复细胞死亡平衡

这项研究为何重要

Cornelia de Lange综合征是一种罕见的遗传性疾病，会深刻影响儿童的生长、外貌，尤其是大脑发育，常导致学习困难和类似自闭的特征。家庭目前没有针对这些大脑相关问题的特异性药物治疗。本研究探讨了长期用于稳定情绪的锂盐是否能帮助来自Cornelia de Lange患者的神经细胞在实验室中更好地生长和存活，为未来治疗迈出第一步。

一种挑战重重的罕见病

Cornelia de Lange综合征大约发生在每一万到三万名新生儿中一例，可影响几乎所有器官。患儿通常具有独特的面容、矮小的身材、手足差异以及不同程度的智力障碍。该病的根源在于一组称为凝聚子（cohesin）的蛋白质存在缺陷，这些蛋白帮助组织DNA并控制基因何时以及如何被开启。当这一控制系统被扰乱时，大脑结构无法正常形成，导致大脑体积变小以及小脑等负责运动和行为的区域出现变化。

团队如何在培养皿中构建“大脑”

为安全且详尽地研究该疾病，研究者使用了人诱导多能干细胞——可分化为几乎任何组织的细胞。他们将这些细胞引导为神经前体细胞，继而分化为神经元，并构建了三维的“迷你大脑”，即脑类器官。为模仿Cornelia de Lange的关键缺陷，他们化学性地抑制了一种名为HDAC8的酶，该酶对凝聚子功能正常运作是必要的。当HDAC8被抑制时，前体细胞表现出生长受限、细胞死亡增多和神经纤维减少，反映出患者中观察到的受损大脑发育特征。

发育中神经细胞内部出了什么问题

通过读取脑类器官中数千个基因的活性，团队发现当HDAC8被抑制时，许多参与构建和成熟神经元的基因表达下降。其中一个受影响最显著的系统是WNT通路——这是一系列帮助塑造早期大脑并指导神经细胞形成的信号。HDAC8抑制导致该通路受到抑制，这与其它Cornelia de Lange模型的早期发现一致，强化了WNT信号功能失常在该病大脑症状中的核心地位。

锂的意外助力

研究人员随后测试了氯化锂，这是一种与精神科用锂相关的化合物，已知可激活WNT通路。当在前体细胞向神经元转化期间加入锂时，更多细胞成功分化为幼年神经元，即使在HDAC8被抑制的情况下，细胞形态也部分恢复趋于正常。在脑类器官中，锂使基因活动模式回归到未经处理对照的方向，提示发育程序有广泛的恢复。细胞死亡的测量结果证实，锂减少了由Cornelia de Lange样缺陷引起的过度细胞丧失。

脑膜脂在细胞存活中的作用

由于细胞膜中的某些脂类会影响细胞走向生存或死亡，团队还在神经元培养物中检查了称为鞘磷脂（sphingolipid）的分子。两种主要脂类——神经酰胺（ceramide）和鞘磷脂酰胆碱（sphingomyelin）的总体水平并未随Cornelia de Lange样处理改变。然而，一种特定分子GM3在HDAC8被抑制时显著上升。GM3与程序性细胞死亡以及抑制WNT信号有关。锂处理将GM3降低回接近正常水平，暗示基因调控、信号通路与膜脂代谢之间存在三向联系，共同决定发育中神经元的生死。

这对家庭可能意味着什么

这项工作尚不能证明锂已可用于Cornelia de Lange综合征患者，但它展示了一个有希望的方向。在精心构建的二维细胞培养和三维脑类器官模型中，当关键的Cornelia de Lange相关通路被扰乱时，锂能部分恢复神经细胞出生与死亡之间的平衡并改善神经元成熟。通过将凝聚子功能、WNT信号和脂质代谢联系起来，研究勾勒出发育中大脑出现问题的更清晰图景——并提示未来可能通过微调这些系统的药物（可能包括锂或相关化合物）来帮助保护受影响儿童的大脑发育。

引用: Parodi, C., Lettieri, A., Grazioli, P. et al. Lithium ameliorates neural differentiation restoring cell death balance in Cornelia de Lange syndrome 2D and 3D models. Cell Death Discov. 12, 203 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03085-z

关键词: Cornelia de Lange综合征, 锂, 神经分化, WNT信号通路, 脑类器官