הליתיום משפר הבדלה נוירלית ומשיב איזון מוות-תא במודלים 2D ו-3D של תסמונת קורנליה דה לאנדה

מדוע המחקר הזה חשוב

תסמונת קורנליה דה לאנדה היא נדירה ויש לה השפעה עמוקה על גדילה, מראה, ובמיוחד על התפתחות המוח של הילד, ולעיתים מובילה לקשיי למידה ותכונות דמויות אוטיזם. כיום אין למשפחות טיפול רפואי מכוון לבעיות המתייחסות למוח. מחקר זה בוחן האם ליתיום — סטביליזטור מצב רוח בשימוש ממושך — עשוי לסייע לתאי עצב ממטופלים עם תסמונת קורנליה דה לאנדה לגדול ולשרוד טוב יותר בתנאי מעבדה, ומהווה צעד ראשון לכיוון טיפולים עתידיים.

מצב נדיר עם אתגרים רבים

תסמונת קורנליה דה לאנדה משפיעה על בערך אחד בכל 10,000 עד 30,000 לידות ועלולה לכלול כמעט כל איבר. אצל ילדים בדרך כלל מופיעים מאפיינים פנים ייחודיים, קומה נמוכה, הבדלים בידיים ובכפות הרגליים ורמות שונות של לקות שכלית. בבסיס המצב קיימות פגמים בקבוצת חלבונים הנקראת cohesive (קוהזינים), המסייעת בארגון ה-DNA ובשליטה על מתי ואיך גנים מופעלים. כאשר מערכת בקרה זו מופרעת, מבני מוח אינם נוצרים כראוי, מה שמוביל למוחות קטנים יותר ולשינויים באזורים כגון המוחון, החשובים לתנועה ולהתנהגות.

איך הצוות בנה מוח בצלחת

כדי לחקור את המצב בצורה בטוחה ומפורטת השתמשו החוקרים בתאי גזע פלוריפוטנטיים מקוריים של אדם — תאים שניתן להפוך כמעט לכל רקמה. הם הנחו תאים אלה להפוך לתאי-מקור עצביים, לאחר מכן לנוירונים, וכן יצרו "מיני-מוחות" תלת-ממדיים המכונים אורגנואידים מוחיים. כדי לדמות פגם מפתח בתסמונת קורנליה דה לאנדה הם חסמו כימית אנזים בשם HDAC8, הנחוץ לתפקוד תקין של הקוהזין. כאשר HDAC8 הושהה, תאי המקור הראו צמיחה ירודה יותר, יותר מוות תאים ופחות סיבים עצביים — דבר המשקף את פגמי התפתחות המוח הנצפים בחולים.

מה משתבש בתוך תאי העצב המתפתחים

על ידי קריאת פעילותם של אלפי גנים באורגנואידים המוחיים, מצאו החוקרים כי רבים מהגנים המעורבים בבניית ובליטוש הנוירונים הושתקו כאשר HDAC8 הושהה. אחת המערכות החשובות שנפגעו הייתה מסלול ה-WNT, שרשרת אותות המסייעת לעיצוב מוח בשלבייו המוקדמים ומנחה את תאי העצב בעת היווצרותם. בהעדר פעילות HDAC8, מסלול זה נדכא, מה שמתיישב עם ממצאים מוקדמים במודלים אחרים של תסמונת קורנליה דה לאנדה ומחזק את הרעיון שאיתות WNT לקוי הוא מרכזי לתסמינים המוחיים של ההפרעה.

העזרה המפתיעה של הליתיום

המדענים בדקו אז כלוריד ליתיום, קרוב כימי לליתיום המשמש ברפואה פסיכיאטרית וידוע כמפעיל של מסלול ה-WNT. כאשר הוסיפו ליתיום במהלך המרת תאי המקור לנוירונים, יותר תאים הפכו בהצלחה לנוירונים צעירים, ומראהם חזר בחלקו לנורמה גם בנוכחות עיכוב HDAC8. באורגנואידים מוחיים, הליתיום החזיר דפוסי פעילות גנטית לעבר אלה של קבוצות הביקורת שלא טופלו, מה שמרמז על התאוששות רחבה של התוכניות ההתפתחותיות. מדידות של מוות תאים איששו כי הליתיום הקטין את האובדן המוגבר של תאים שנגרם על ידי הפגם המדמות את תסמונת קורנליה דה לאנדה.

תפקיד השומנים המוחיים בשימור תאים

מכיוון ששומנים מסוימים בממברנות תאים יכולים להטות את התאים לעבר חיים או מוות, בחן הצוות גם מולקולות הנקראות ספינגוליפידים בתרביות הנוירונים שלהם. הרמות הכלליות של שני ליפידים עיקריים, צרמיד וספינגומיאלין, לא השתנו עם הטיפול המדמה את תסמונת קורנליה דה לאנדה. עם זאת, מולקולה ספציפית אחת, GM3, עלתה באופן חזק כאשר HDAC8 הושבת. GM3 נקשרה למוות תאי מתוכנת ולדיכוי אותות WNT. טיפול בליתיום החזיר את רמת ה-GM3 חזרה לכיוון הנורמה, ברמיזה על קשר תלת-כיווני בין ויסות גנים, מסלולי איתות וחומצות שומן בממברנה בקביעת גורל חיי-המוות של נוירונים מתפתחים.

מה זה יכול להישמע למשפחות

העבודה הזו עדיין לא מראה שליתיום מוכן להינתן לאנשים עם תסמונת קורנליה דה לאנדה, אך היא מציגה כיוון מבטיח. בתרביות דו-ממדיות מתוכננות בקפידה ובאורגנואידים מוחיים תלת-ממדיים, הליתיום יכול היה להחזיר בחלקו את האיזון בין הולדת נוירונים למותם ולשפר את הבשלת הנוירונים כאשר מסלול מפתח הקשור לתסמונת הופרע. על ידי שיבוץ תפקודי הקוהזין, איתות WNT וחילוף חומרים של ליפידים, המחקר מצייר מפה ברורה יותר של מה משתבש במוח המתפתח — ומציע כי יום אחד, תרופות המכוונות לדייק מערכות אלה, ייתכן כולל ליתיום או תרכובות קרובות, עשויות לסייע בהגנה על התפתחות המוח של ילדים מושפעים.

ציטוט: Parodi, C., Lettieri, A., Grazioli, P. et al. Lithium ameliorates neural differentiation restoring cell death balance in Cornelia de Lange syndrome 2D and 3D models. Cell Death Discov. 12, 203 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03085-z

מילות מפתח: תסמונת קורנליה דה לאנדה, ליתיום, הבדלה נוירלית, אותות WNT, אורגנואידים מוחיים