Le lithium améliore la différenciation neuronale en restaurant l’équilibre de la mort cellulaire dans des modèles 2D et 3D du syndrome de Cornelia de Lange

Pourquoi cette recherche est importante

Le syndrome de Cornelia de Lange est une affection génétique rare qui peut affecter profondément la croissance, l’apparence et surtout le développement cérébral d’un enfant, conduisant souvent à des difficultés d’apprentissage et à des traits proches de l’autisme. Les familles ne disposent aujourd’hui d’aucun traitement médical ciblé pour ces troubles cérébraux. Cette étude explore si le lithium — un stabilisateur de l’humeur utilisé depuis longtemps — pourrait aider, in vitro, les cellules nerveuses de patients atteints du syndrome de Cornelia de Lange à mieux croître et survivre, offrant un premier pas vers de futures thérapies.

Une maladie rare aux nombreux défis

Le syndrome de Cornelia de Lange touche environ une naissance sur 10 000 à 30 000 et peut concerner presque tous les organes. Les enfants présentent typiquement des traits faciaux distinctifs, une petite taille, des différences des mains et des pieds, et des degrés variables de déficience intellectuelle. À l’origine de la maladie se trouvent des défaillances dans un groupe de protéines appelées cohesines, qui aident à organiser l’ADN et à contrôler l’activation des gènes. Lorsque ce système de contrôle est perturbé, les structures cérébrales se forment anormalement, conduisant à des cerveaux plus petits et à des modifications de zones telles que le cervelet, importantes pour le mouvement et le comportement.

Comment l’équipe a « construit » des cerveaux en laboratoire

Pour étudier la maladie de manière sûre et détaillée, les chercheurs ont utilisé des cellules souches pluripotentes induites humaines — des cellules pouvant être transformées en presque n’importe quel tissu. Ils ont guidé ces cellules pour qu’elles deviennent des précurseurs neuronaux, puis des neurones, et ont aussi formé des « mini-cerveaux » tridimensionnels appelés organoïdes cérébraux. Pour reproduire un défaut clé du syndrome de Cornelia de Lange, ils ont bloqué chimiquement une enzyme nommée HDAC8, nécessaire à la fonction correcte des cohesines. Lorsque HDAC8 était inhibée, les cellules précurseurs présentaient une croissance plus faible, davantage de mort cellulaire et moins de fibres nerveuses, reproduisant le développement cérébral altéré observé chez les patients.

Ce qui tourne mal à l’intérieur des neurones en développement

En lisant l’activité de milliers de gènes dans les organoïdes cérébraux, l’équipe a constaté que de nombreux gènes impliqués dans la construction et la maturation des neurones étaient réprimés lorsque HDAC8 était bloquée. L’un des systèmes les plus affectés était la voie WNT, une chaîne de signaux qui aide à façonner le cerveau précoce et guide les cellules nerveuses au fur et à mesure de leur formation. Avec l’inhibition de HDAC8, cette voie était supprimée, en accord avec des observations antérieures dans d’autres modèles du syndrome et renforçant l’idée que la signalisation WNT défaillante est au cœur des symptômes cérébraux du trouble.

L’aide surprenante du lithium

Les scientifiques ont ensuite testé le chlorure de lithium, un homologue chimique du lithium utilisé en psychiatrie et un activateur connu de la voie WNT. Lorsqu’ils ont ajouté du lithium pendant la conversion des précurseurs en neurones, davantage de cellules sont devenues des jeunes neurones avec succès, et leur aspect est revenu en partie vers la normale même en présence de l’inhibition de HDAC8. Dans les organoïdes cérébraux, le lithium a déplacé les profils d’activité génique vers ceux des témoins non traités, suggérant une récupération large des programmes de développement. Les mesures de la mort cellulaire ont confirmé que le lithium réduisait la perte excessive de cellules causée par le défaut de type Cornelia de Lange.

Le rôle des lipides cérébraux dans la survie cellulaire

Parce que certains lipides des membranes cellulaires peuvent orienter les cellules vers la survie ou la mort, l’équipe a également examiné des molécules appelées sphingolipides dans leurs cultures neuronales. Les niveaux globaux de deux lipides majeurs, la céramide et la sphingomyéline, n’ont pas changé avec le traitement mimant le syndrome de Cornelia de Lange. Cependant, une molécule spécifique, le GM3, a fortement augmenté lorsque HDAC8 était inhibée. Le GM3 a été associé à la mort cellulaire programmée et à l’atténuation des signaux WNT. Le traitement au lithium a réduit le GM3 vers des niveaux plus normaux, suggérant une connexion tripartite entre la régulation génique, les voies de signalisation et le métabolisme membranaire dans le contrôle de la survie des neurones en développement.

Ce que cela pourrait signifier pour les familles

Ce travail ne montre pas encore que le lithium est prêt à être administré aux personnes atteintes du syndrome de Cornelia de Lange, mais il ouvre une piste prometteuse. Dans des cultures cellulaires bidimensionnelles soigneusement construites et des organoïdes cérébraux tridimensionnels, le lithium a pu restaurer partiellement l’équilibre entre la naissance et la mort des neurones et améliorer la maturation neuronale lorsque une voie clé liée au syndrome était perturbée. En reliant la fonction des cohesines, la signalisation WNT et le métabolisme lipidique, l’étude dresse une carte plus claire des dysfonctionnements du cerveau en développement — et suggère qu’un jour, des médicaments qui ajustent finement ces systèmes, y compris possiblement le lithium ou des composés apparentés, pourraient aider à protéger le développement cérébral des enfants concernés.

Citation: Parodi, C., Lettieri, A., Grazioli, P. et al. Lithium ameliorates neural differentiation restoring cell death balance in Cornelia de Lange syndrome 2D and 3D models. Cell Death Discov. 12, 203 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03085-z

Mots-clés: Syndrome de Cornelia de Lange, lithium, différenciation neuronale, signalisation WNT, organes cérébraux (organoïdes)