IOA-244，一种新型 p110δ PI3K 抑制剂，在单药或联合治疗下阻断乳腺肿瘤进展

这项新的乳腺癌研究为何重要

尽管有标准治疗，许多被诊断为乳腺癌的女性仍面临肿瘤生长、转移或复发的风险。本研究考察了一种新药 IOA-244，它同时靶向癌细胞与肿瘤内的支持性免疫细胞。该工作在小鼠和人体组织样本中进行，结果表明 IOA-244 可能有助于阻止早期乳腺肿瘤的进展，并且在肿瘤更为进展时，将其与第二种药物联合使用可能特别有效。

以新的方式打击熟悉的癌症通路

癌细胞常依赖一种称为 PI3K 的分子通路以生存和分裂。已有阻断该通路中 p110δ 部分的药物在某些血液肿瘤患者中见效，但因严重副作用而受限。IOA-244 的不同之处在于：它以更选择性的方式抑制 p110δ，且不与细胞的主要能量分子 ATP 竞争。早期研究提示 IOA-244 能在相对低毒性的条件下重塑肿瘤环境。本研究中，研究者测试了 IOA-244 对侵袭性乳腺肿瘤的功效，以及其影响是否取决于肿瘤所处的进展阶段。

通过靶向癌细胞与支持细胞阻止早期肿瘤

研究团队在小鼠体内移植了一株侵袭性三阴性乳腺癌细胞系，并在肿瘤仍很小时（“早期阶段”）或已较大时（“已建立”）开始给予 IOA-244 处理。早期给药时，IOA-244 几乎完全抑制了肿瘤生长。它降低了维持癌细胞存活的信号，减缓了细胞增殖，并增加了程序性细胞死亡的迹象，而没有引起毒性细胞破裂。该药还显著减少了血液中循环肿瘤细胞数量并降低了肺部侵袭的迹象，表明即便在肿瘤较晚期开始用药，也能限制局部生长和远处扩散。

重新教育肿瘤的“帮手”细胞并切断促生长循环

乳腺肿瘤富含称为巨噬细胞的免疫细胞，这些细胞既能抗癌也能助长癌症。一类被称为 M2 样的巨噬细胞（以 CD163、CD204 等蛋白为标志）往往支持肿瘤生长并抑制免疫应答。这些细胞也是产生一种名为自趋化素酶（ATX）酶的重要来源，ATX 生成的脂类分子进一步促进癌细胞存活和扩散。IOA-244 治疗无论在何时开始均减少了肿瘤中总体巨噬细胞数量。若在早期开始治疗，则显著降低了 M2 样巨噬细胞并提高了更多具攻击性的 M1 样巨噬细胞标志。同时，肿瘤巨噬细胞中的 ATX 水平大幅下降，削弱了通常推动肿瘤扩张的自我强化循环。相反，当在已富含 M2 样细胞和 ATX 的已建立肿瘤中开始治疗时，这些有害特征仅被适度降低。

为何时机与联合疗法重要

研究者还分析了低级别（I 级）与高级别（III 级）的人类乳腺肿瘤。高级别肿瘤含有更多的 CD163 和 CD204 阳性巨噬细胞以及更多的 ATX，这些标志物与 p110δ 水平同时升高。在来自高级别肿瘤的癌细胞中，IOA-244 降低了一个关键的存活信号，但一个特异性 ATX 抑制剂，尤其是 IOA-244 与 ATX 抑制剂的联用，效果更佳。在携带已建立乳腺肿瘤的小鼠中，单用 IOA-244 或单用 ATX 抑制剂均能减缓肿瘤生长，但两者合用几乎将其完全阻止，且未见体重下降或明显毒性。类似的双药处理也阻止了直接来源于患者的乳腺肿瘤生长，而那些缺乏显著 p110δ 或较少依赖巨噬细胞的肿瘤反应则较差。

这可能对未来乳腺癌治疗意味着什么

对非专业读者而言，这项研究传达的信息是 IOA-244 在两个层面发挥作用：它削弱癌细胞本身，同时解除通常保护肿瘤的“友好帮手”。在早期肿瘤中，这种单药在小鼠体内就足以几乎停止生长并减少扩散。在已进展的肿瘤中，当支持性巨噬细胞和 ATX 已充足时，加入第二种阻断 ATX 的药物能将部分控制转为几乎完全抑制肿瘤进展。尽管这些结果仍属临床前研究，尚不足以指导患者治疗决策，但它们表明，针对性药物的时机选择与合理组合可能使乳腺癌疗法更有效、未来耐受性更好。

引用: Goulielmaki, E., Tsapara, A., Xenou, L. et al. IOA-244, a novel p110δ PI3K inhibitor, blocks breast tumour progression on either mono- or combined-therapy. Cell Death Discov. 12, 229 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03073-3

关键词: 乳腺癌, 肿瘤微环境, 巨噬细胞, PI3K p110 delta, 自趋化素酶 ATX