IOA-244, un nouvel inhibiteur p110δ de la PI3K, bloque la progression des tumeurs mammaires en mono- ou en thérapie combinée

Pourquoi cette nouvelle étude sur le cancer du sein est importante

De nombreuses femmes diagnostiquées d’un cancer du sein restent exposées au risque que leurs tumeurs croissent, se propagent ou récidivent malgré les traitements standards. Cette étude explore un nouveau médicament, IOA-244, qui cible à la fois les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires de soutien présentes dans les tumeurs. Les travaux, réalisés chez la souris et sur des échantillons humains, suggèrent qu’IOA-244 pourrait arrêter les tumeurs mammaires à un stade précoce, et que le combiner à un second médicament peut être particulièrement utile lorsque les tumeurs sont plus avancées.

Une nouvelle façon d’attaquer une voie cancéreuse familière

Les cellules cancéreuses s’appuient souvent sur une voie moléculaire appelée PI3K pour survivre et se diviser. Des médicaments existants qui bloquent une sous-unité de cette voie, p110δ, ont aidé des patients atteints de certains cancers du sang mais ont provoqué des effets indésirables importants qui limitent leur usage. IOA-244 se distingue : il inhibe p110δ de manière plus sélective et ne concurrence pas la principale molécule énergétique de la cellule, l’ATP. Des travaux antérieurs laissaient entendre qu’IOA-244 peut remodeler le microenvironnement tumoral avec une toxicité relativement faible. Dans cette étude, les chercheurs ont testé l’efficacité d’IOA-244 contre des tumeurs mammaires agressives, et si son impact dépend du stade de progression de la tumeur.

Arrêter les tumeurs précoces en ciblant cellules cancéreuses et cellules de soutien

L’équipe a implanté une lignée cellulaire de cancer du sein triple négatif agressive chez la souris et a commencé le traitement par IOA-244 soit lorsque les tumeurs étaient encore petites (« phase précoce »), soit lorsqu’elles étaient déjà plus volumineuses (« établies »). Administré tôt, IOA-244 a presque complètement bloqué la croissance tumorale. Il a réduit les signaux qui maintiennent la survie des cellules cancéreuses, ralenti leur division et augmenté les signes d’apoptose programmée, le tout sans provoquer de lyse cellulaire toxique. Le médicament a également fortement diminué le nombre de cellules tumorales circulantes dans le sang et réduit les signes d’invasion pulmonaire, suggérant qu’il peut limiter à la fois la croissance locale et la dissémination à distance, même lorsqu’il est initié plus tard dans le développement tumoral.

Rééduquer les cellules auxiliaires tumorales et rompre une boucle pro-croissance

Les tumeurs mammaires regorgent de cellules immunitaires appelées macrophages qui peuvent soit combattre le cancer, soit l’aider. Un sous-type dit de type M2, marqué par des protéines telles que CD163 et CD204, tend à soutenir la croissance tumorale et à atténuer la réponse immunitaire. Ces cellules sont aussi une source clé d’une enzyme appelée autotaxine (ATX), qui produit une molécule lipidique favorisant la survie et la dissémination des cellules cancéreuses. Le traitement par IOA-244 a réduit le nombre global de macrophages dans les tumeurs, quel que soit le moment de l’intervention. Lorsqu’il était administré tôt, il diminuait fortement les macrophages de type M2 et augmentait les marqueurs des macrophages plus agressifs, de type M1. Parallèlement, les niveaux d’ATX dans les macrophages tumoraux chutaient nettement, affaiblissant une boucle d’auto-renforcement qui alimente normalement l’expansion tumorale. En revanche, lorsque le traitement débutait sur des tumeurs établies déjà riches en macrophages de type M2 et en ATX, ces caractéristiques néfastes n’étaient réduites que modestement.

Pourquoi le timing et la thérapie combinée sont importants

Les chercheurs ont aussi examiné des tumeurs mammaires humaines de faible (grade I) et de haut (grade III) degré. Les tumeurs de haut grade contenaient beaucoup plus de macrophages positifs pour CD163 et CD204 et beaucoup plus d’ATX, et ces marqueurs augmentaient en parallèle des niveaux de p110δ. Dans des cellules cancéreuses issues de tumeurs de haut grade, IOA-244 réduisait un signal clé de survie, mais un inhibiteur spécifique d’ATX, et surtout la combinaison d’IOA-244 avec cet inhibiteur d’ATX, produisait un effet encore plus marqué. Chez la souris porteuse de tumeurs mammaires établies, IOA-244 ou un inhibiteur d’ATX seuls ralentissaient la croissance, mais ensemble ils l’ont presque complètement arrêtée, sans perte de poids ni toxicité apparente. Un traitement dual similaire a aussi stoppé la croissance de tumeurs mammaires directement dérivées de patientes, tandis que des tumeurs dépourvues d’une forte expression de p110δ ou dépendant moins des macrophages ont moins bien répondu.

Ce que cela pourrait signifier pour la prise en charge future du cancer du sein

Pour un lecteur non spécialiste, le message de l’étude est que IOA-244 agit sur deux fronts : il affaiblit les cellules cancéreuses elles-mêmes et désarme les alliés qui protègent habituellement la tumeur. Dans les tumeurs précoces, ce médicament seul suffisait à presque stopper la croissance et à réduire la dissémination chez la souris. Dans les tumeurs plus avancées, où les macrophages de soutien et l’ATX sont déjà abondants, l’ajout d’un second médicament bloquant l’ATX a transformé un contrôle partiel en un arrêt quasi complet de la progression tumorale. Bien que ces résultats soient précliniques et ne soient pas encore prêts à guider les décisions thérapeutiques pour les patientes, ils suggèrent que le moment d’intervention et des combinaisons intelligentes de médicaments ciblés pourraient rendre les traitements du cancer du sein plus efficaces et potentiellement mieux tolérés à l’avenir.

Citation: Goulielmaki, E., Tsapara, A., Xenou, L. et al. IOA-244, a novel p110δ PI3K inhibitor, blocks breast tumour progression on either mono- or combined-therapy. Cell Death Discov. 12, 229 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03073-3

Mots-clés: cancer du sein, microenvironnement tumoral, macrophages, PI3K p110 delta, autotaxine ATX