蛋白质乳酰化：驱动癌症治疗耐药的代谢信号

这对癌症治疗的重要性

肿瘤细胞常常学会在治疗压力下存活，导致很多抗癌药物失效。本文解释了一种简单的代谢产物——乳酸，如何帮助癌细胞抵抗化疗、放疗和免疫治疗。通过揭示乳酸如何改变细胞内的蛋白质，作者指出了可以改善现有治疗效果的新途径。

癌症如何重接其燃料利用方式

许多癌细胞从线粒体中缓慢而高效的能量产生转向在胞质中快速但低效的糖代谢。这种被称为有氧糖酵解或瓦尔堡效应的转变，使肿瘤细胞能够生成用于快速生长的构件，同时也使肿瘤及其周围环境充斥乳酸。乳酸曾被视为无用的废物，但现在被认为是一种信号分子，能够修饰蛋白质和DNA的包装方式，从而影响癌细胞的行为和应激反应。

一种新的蛋白化学修饰

该综述的核心是最近发现的一种化学修饰——蛋白质乳酰化。在此过程中，来源于乳酸的基团被连接到蛋白质的赖氨酸残基上。酶可以“写入”、“抹去”和“读取”这些标记，就像对更为人熟知的乙酰化或甲基化那样。乳酰化发生在组织DNA的组蛋白上，也存在于许多非组蛋白蛋白质上，包括酶和DNA修复因子。通过改变蛋白的构象、电荷和结合伙伴，乳酰化可以在高乳酸水平下调节代谢、基因活性和细胞存活。

更强的修复能力与逃避细胞死亡

文章的一个重要主题是，乳酰化增强了癌细胞修复DNA损伤的能力，而这正是许多药物和放疗旨在造成的破坏。特定组蛋白位点的乳酰化可以打开或重塑染色质，使与DNA修复、药物运输和抗氧化防御相关的基因表达上升，从而增加保护基因组和解毒有害分子的蛋白质产量。与此同时，乳酰化直接改变关键修复蛋白，例如MRN复合体成员、RAD51、XLF和XRCC1，使修复步骤更快、更高效。其它被乳酰化的蛋白能够抑制细胞死亡通路或稳定代谢酶，从而向系统提供更多乳酸，形成自我强化的循环，巩固耐药状态。

塑造免疫战场

乳酰化也帮助肿瘤逃避免疫系统。肿瘤微环境中过量的乳酸改变免疫细胞的发育和功能，促使巨噬细胞及其他髓系细胞趋向抑制性状态，并削弱杀伤性T细胞和自然杀伤细胞的活性。在癌细胞方面，组蛋白乳酰化增加了免疫检查点分子如PD-L1的产生，而PD-L1本身的乳酰化则减缓其降解，使其在细胞表面的水平升高。这些变化使肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应性降低。不同形式的乳酸及乳酰化可增强或抑制炎症，表明对免疫的调控非常精细，研究者才刚刚开始绘制其全貌。

改善现有疗法的新杠杆

作者综述了减少乳酰化或其影响以恢复治疗敏感性的实验策略，包括使用糖酵解或乳酸脱氢酶抑制剂阻断乳酸产生、阻断乳酸转运蛋白，以及靶向特定“写入”或“抹去”乳酰化标记的酶。在动物模型中，这类方法可以缩小肿瘤体积，并使化疗、放疗和免疫治疗更有效，且通常毒性不大。破坏乳酰化驱动的反馈回路或直接抑制被乳酰化的靶标（例如某些修复蛋白或代谢酶）的药物，在临床前研究中也显示出潜力。

这对患者意味着什么

简言之，文章得出的结论是，乳酸并非癌症代谢的无害废物，而是一种关键信号，通过重新编程蛋白质帮助肿瘤修复损伤、抵抗细胞死亡并躲避免疫系统。通过理解并干预蛋白质乳酰化，未来的疗法或可“夺走”癌细胞的“护盾”，使现有治疗更有力、更持久。关于参与的酶全集、乳酰化与其它蛋白修饰的相互作用以及如何安全有效地靶向该途径等问题仍有许多未解之处，但这一通路为克服癌症治疗耐药提供了明确的新切入点。

引用: D’amico, S., Giovannini, S., Melino, G. et al. Protein lactylation: a metabolic signal driving cancer therapy resistance. Cell Death Discov. 12, 218 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03050-w

关键词: 蛋白质乳酰化, 癌症代谢, 治疗耐药, DNA修复, 肿瘤微环境