Lactylation des protéines : un signal métabolique favorisant la résistance aux traitements du cancer

Pourquoi c’est important pour le traitement du cancer

Les médicaments anticancéreux échouent souvent parce que les cellules tumorales apprennent à y survivre. Cet article explique comment un simple produit métabolique, le lactate, aide les cellules cancéreuses à résister à la chimiothérapie, à la radiothérapie et à l’immunothérapie. En révélant comment le lactate modifie des protéines à l’intérieur des cellules, les auteurs indiquent de nouvelles voies pour améliorer l’efficacité des traitements actuels.

Comment le cancer reprogramme son utilisation du carburant

Beaucoup de cancers passent d’une production d’énergie lente et efficace dans les mitochondries à une combustion rapide et peu efficiente du sucre dans le cytosol. Ce basculement, connu sous le nom de glycolyse aérobie ou effet Warburg, permet aux cellules tumorales de générer des éléments de construction pour une croissance rapide mais inonde aussi la tumeur et son environnement de lactate. Autrefois considéré comme un déchet inutile, le lactate est désormais reconnu comme un messager qui peut modifier les protéines et l’emballage de l’ADN, influençant le comportement des cellules cancéreuses et leur réponse au stress.

Une nouvelle marque chimique sur les protéines

La revue se concentre sur une marque chimique récemment découverte appelée lactylation des protéines. Dans ce processus, un fragment dérivé du lactate est attaché à l’acide aminé lysine des protéines. Des enzymes peuvent « écrire », « effacer » et « lire » ces marques, comme elles le font pour des modifications mieux connues telles que l’acétylation ou la méthylation. La lactylation survient sur les histones, les protéines qui organisent l’ADN, et sur de nombreuses protéines non-histones, y compris des enzymes et des facteurs de réparation de l’ADN. En modifiant la conformation, la charge et les partenaires d’interaction des protéines, la lactylation peut ajuster le métabolisme, l’activité génique et la survie cellulaire en réponse à des niveaux élevés de lactate.

Réparation renforcée et échappement à la mort cellulaire

Un thème majeur de l’article est que la lactylation renforce la capacité des cellules cancéreuses à réparer les dommages à l’ADN, précisément les dommages que visent de nombreux médicaments et radiations. La lactylation de sites histones spécifiques ouvre ou reconfigure la chromatine près des gènes qui contrôlent la réparation de l’ADN, le transport des médicaments et les défenses antioxydantes, augmentant la production de protéines qui protègent le génome et détoxifient les molécules nocives. Simultanément, la lactylation modifie directement des protéines clés de la réparation, comme des membres du complexe MRN, RAD51, XLF et XRCC1, rendant les étapes de réparation plus rapides et plus efficaces. D’autres protéines lactylées désactivent des voies de mort cellulaire ou stabilisent des enzymes métaboliques qui génèrent encore plus de lactate, créant des boucles autorenforçantes qui pérennisent la résistance.

Façonner le champ de bataille immunitaire

La lactylation aide aussi les tumeurs à échapper au système immunitaire. L’excès de lactate dans le microenvironnement tumoral modifie le développement et la fonction des cellules immunitaires, poussant les macrophages et d’autres cellules myéloïdes vers des états suppressifs et atténuant l’activité des cellules T cytotoxiques et des cellules NK. Du côté tumoral, la lactylation des histones augmente la production de molécules de point de contrôle immunitaire telles que PD-L1, tandis que la lactylation de PD-L1 elle-même ralentit sa dégradation, augmentant sa présence à la surface cellulaire. Ces changements rendent les tumeurs moins réceptives aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. Différentes formes de lactate et de lactylation peuvent soit renforcer soit atténuer l’inflammation, suggérant un contrôle fin de l’immunité que les chercheurs commencent seulement à cartographier.

De nouveaux leviers pour améliorer les thérapies existantes

Les auteurs passent en revue des stratégies expérimentales qui réduisent la lactylation ou ses effets pour restaurer la sensibilité aux traitements. Celles-ci incluent le blocage de la production de lactate avec des inhibiteurs de la glycolyse ou de la lactate déshydrogénase, l’arrêt des transporteurs de lactate, et le ciblage d’enzymes spécifiques qui écrivent ou effacent les marques de lactylation. Dans des modèles animaux, de telles approches peuvent réduire la taille des tumeurs et rendre la chimiothérapie, la radiothérapie et l’immunothérapie plus efficaces, souvent sans toxicité majeure. Des médicaments qui perturbent des boucles de rétroaction pilotées par la lactylation ou qui inhibent directement des cibles lactylées, comme certaines protéines de réparation ou des enzymes métaboliques, montrent également un potentiel en préclinique.

Ce que cela signifie pour les patients

En termes simples, l’article conclut que le lactate n’est pas seulement un simple déchet du métabolisme tumoral, mais un signal clé qui reprogramme les protéines pour aider les tumeurs à réparer les dommages, résister à la mort cellulaire et se cacher du système immunitaire. En comprenant et en interrompant la lactylation des protéines, des thérapies futures pourraient « enlever le bouclier » des cellules cancéreuses, permettant aux traitements existants d’être plus puissants et plus durables. De nombreuses questions subsistent sur l’ensemble complet des enzymes impliquées, sur les interactions de la lactylation avec d’autres marques protéiques et sur la meilleure façon de la cibler en toute sécurité, mais cette voie offre une nouvelle poignée d’action claire pour surmonter la résistance aux traitements du cancer.

Citation: D’amico, S., Giovannini, S., Melino, G. et al. Protein lactylation: a metabolic signal driving cancer therapy resistance. Cell Death Discov. 12, 218 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03050-w

Mots-clés: lactylation des protéines, métabolisme du cancer, résistance aux traitements, réparation de l’ADN, microenvironnement tumoral