Lattilazione delle proteine: un segnale metabolico che guida la resistenza alle terapie oncologiche

Perché questo è importante per il trattamento del cancro

I farmaci antitumorali spesso falliscono perché le cellule tumorali imparano a sopravvivere. Questo articolo spiega come un semplice prodotto metabolico, il lattato, aiuti le cellule tumorali a resistere a chemioterapia, radioterapia e immunoterapia. Scoprendo come il lattato altera le proteine all’interno delle cellule, gli autori indicano nuove strategie per rendere più efficaci i trattamenti attuali.

Come il cancro riprogramma l’uso del carburante

Molti tumori passano dalla produzione energetica lenta ed efficiente nei mitocondri a una rapida e sprecona combustione degli zuccheri nel citosol. Questo cambiamento, noto come glicolisi aerobica o effetto Warburg, permette alle cellule tumorali di generare i mattoni per una crescita rapida ma inonda anche il tumore e il suo microambiente di lattato. Un tempo considerato un semplice prodotto di scarto, il lattato è oggi riconosciuto come una molecola segnale che può modificare proteine e l’impacchettamento del DNA, influenzando il comportamento delle cellule tumorali e la loro risposta allo stress.

Un nuovo marcatore chimico sulle proteine

La rassegna si concentra su un marcatore chimico recentemente scoperto chiamato lattilazione delle proteine. In questo processo, un gruppo derivato dal lattato viene attaccato all’amminoacido lisina sulle proteine. Enzimi possono “scrivere”, “cancellare” e “leggere” questi marcatori, proprio come accade per marchi più noti come l’acetilazione o la metilazione. La lattilazione avviene sugli istoni, le proteine che organizzano il DNA, e su molte proteine non istoniche, comprese enzimi e fattori di riparazione del DNA. Modificando forma, carica e partner di legame delle proteine, la lattilazione può modulare il metabolismo, l’attività genica e la sopravvivenza cellulare in risposta a livelli elevati di lattato.

Riparazione più efficace ed evasione della morte cellulare

Un tema centrale dell’articolo è che la lattilazione rafforza la capacità delle cellule tumorali di riparare i danni al DNA, proprio quei danni che molti farmaci e la radiazione cercano di provocare. La lattilazione di siti istonici specifici apre o rimodella la cromatina vicino a geni che controllano la riparazione del DNA, il trasporto di farmaci e le difese antiossidanti, aumentando la produzione di proteine che proteggono il genoma e detossificano molecole nocive. Allo stesso tempo, la lattilazione modifica direttamente proteine chiave della riparazione, come componenti del complesso MRN, RAD51, XLF e XRCC1, rendendo più veloci ed efficienti i passaggi della riparazione. Altre proteine lattilate disabilitano le vie della morte cellulare o stabilizzano enzimi metabolici che alimentano ulteriormente la produzione di lattato, creando circuiti autorinforzanti che consolidano la resistenza.

Plasmare il campo di battaglia immunitario

La lattilazione aiuta anche i tumori a sfuggire al sistema immunitario. L’eccesso di lattato nel microambiente tumorale modifica lo sviluppo e la funzione delle cellule immunitarie, spingendo macrofagi e altre cellule mieloidi verso stati soppressivi e attenuando l’attività delle cellule T citotossiche e delle cellule natural killer. Dal lato del tumore, la lattilazione degli istoni aumenta la produzione di molecole di checkpoint immunitario come PD-L1, mentre la lattilazione della stessa PD-L1 ne rallenta la degradazione, incrementandone i livelli sulla superficie cellulare. Questi cambiamenti rendono i tumori meno responsivi agli inibitori dei checkpoint immunitari. Diverse forme di lattato e di lattilazione possono sia aumentare sia diminuire l’infiammazione, suggerendo un controllo finemente regolato dell’immunità che i ricercatori stanno solo cominciando a mappare.

Nuove leve per migliorare le terapie esistenti

Gli autori passano in rassegna strategie sperimentali che riducono la lattilazione o i suoi effetti per ripristinare la sensibilità ai trattamenti. Tra queste vi sono il blocco della produzione di lattato con inibitori della glicolisi o della lattato deidrogenasi, l’inibizione dei trasportatori di lattato e il targeting di specifici enzimi che scrivono o cancellano i segni di lattilazione. In modelli animali, tali approcci possono ridurre i tumori e rendere più efficaci chemioterapia, radioterapia e immunoterapia, spesso senza tossicità grave. Farmaci che interrompono i circuiti di retroazione guidati dalla lattilazione o che inibiscono direttamente bersagli lattilati, come particolari proteine di riparazione o enzimi metabolici, mostrano anch’essi promettenti risultati preclinici.

Cosa significa per i pazienti

In parole semplici, l’articolo conclude che il lattato non è solo un innocuo scarico del metabolismo tumorale, ma un segnale chiave che rimodella le proteine per aiutare i tumori a riparare i danni, resistere alla morte cellulare e nascondersi dal sistema immunitario. Comprendendo e interrompendo la lattilazione delle proteine, le terapie future potrebbero “togliere lo scudo” dalle cellule tumorali, permettendo ai trattamenti esistenti di essere più efficaci e duraturi. Restano molte domande sull’insieme completo degli enzimi coinvolti, su come la lattilazione interagisca con altri segni proteici e su come mirarla in sicurezza, ma questa via offre una chiara nuova maniglia per superare la resistenza alle terapie oncologiche.

Citazione: D’amico, S., Giovannini, S., Melino, G. et al. Protein lactylation: a metabolic signal driving cancer therapy resistance. Cell Death Discov. 12, 218 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03050-w

Parole chiave: lattilazione delle proteine, metabolismo del cancro, resistenza alle terapie, riparazione del DNA, microambiente tumorale