RRx-001 抑制 G6PD 以耗竭 NADPH 并触发联动 DAMP 介导的免疫原性细胞死亡的二硫键死亡（disulfidptosis）在肝细胞癌中的作用

这项研究为何对肝癌重要

原发性肝癌，尤其是肝细胞癌，仍然是全球最致命的癌症之一，大多数患者确诊时已错过根治性手术的时机。本研究探讨了一种处于临床阶段的实验性药物 RRx-001 是否能以一种不寻常却巧妙的方式攻击肝瘤：既切断细胞“电池”关键的能量来源，又将正在死亡的癌细胞转化为一种类似疫苗的信号，从而唤醒免疫系统。

癌细胞死亡的新途径

科学家们越来越把癌症治疗视为对肿瘤细胞生存与死亡方式的调控问题。除了广为人知的凋亡等细胞死亡形式，研究者最近发现了“二硫键死亡（disulfidptosis）”，这是一种程序性死亡，当细胞无法再管理其内部骨架中的某些二硫键时便会发生。一旦这种平衡崩溃，维持细胞形态的支架会收缩并瓦解，导致快速的细胞死亡。二硫键死亡的潜力在于它利用了癌细胞改变后代谢的一个弱点，可能实现更具选择性的肿瘤靶向。

针对肿瘤的能量供应

癌细胞高度依赖分子 NADPH 来维持其内部化学稳态并中和有害的活性分子。NADPH 的一个主要来源是名为戊糖磷酸途径的代谢通路，其受酶 G6PD 的调控。在本研究中，研究人员比较了抑制若干产生 NADPH 通路的不同化合物，发现 RRx-001 在体外对肝癌细胞的杀伤力最强。与其他抑制剂不同，RRx-001 所致的细胞死亡可被一种专门断裂二硫键的化学物质部分逆转，且细胞显示出其内部肌动蛋白纤维的典型塌陷。这些特征表明 RRx-001 触发的是二硫键死亡，而不仅仅是通用的毒性反应。

从代谢崩溃到免疫警报

通过抑制 G6PD，RRx-001 耗竭了 NADPH，扰乱了还原型与氧化型谷胱甘肽之间的平衡，并导致有害的活性氧和活性氮物质积累。这种化学压力将肝癌细胞推向二硫键死亡，但它还带来了额外效应：促使细胞暴露并释放所谓的危险信号（DAMPs），包括钙网蛋白（calreticulin）和热休克蛋白等分子。在电子显微镜下，受处理的细胞显示出细胞器受损和膜结构破坏，这些变化与一种能够动员免疫系统而非悄然无声的细胞死亡形式相一致。

将肿瘤从“冷”转为“热”

研究团队随后在携带肝肿瘤的小鼠中测试了 RRx-001。接受药物处理的肿瘤生长更慢且重量小于未处理的对照组。对肿瘤组织的详细分析显示，辅助性（CD4+）和杀手性（CD8+）T细胞浸润增加，巨噬细胞向更具炎症性、抗肿瘤的类型转变，且肿瘤用于抑制免疫攻击的表面蛋白 PD-L1 水平降低。肿瘤中的基因活性模式显示 T 细胞受体信号和 T 辅助细胞分化通路被激活，所有这些都表明免疫系统已被动员而非被抑制。

这对未来治疗可能意味着什么

总体而言，研究结果表明 RRx-001 以双重方式攻击肝癌：通过剥夺 NADPH 这个代谢阿喀琉斯之踵将细胞逼入二硫键死亡，同时将细胞死亡转变为一种称为免疫原性细胞死亡的免疫刺激事件。对患者而言，这提示出不仅直接缩小肿瘤，而且帮助机体更有效识别并对抗癌症的治疗可能性。作者提出，RRx-001 与现代免疫检查点抑制剂联用时可能特别强效，有望把难治的“冷”肝肿瘤转变为对免疫疗法反应更好的“热”肿瘤。

引用: Huang, H., He, Y., Chen, J. et al. RRx-001 inhibits G6PD to deplete NADPH and trigger disulfidptosis coupled with DAMP-mediated immunogenic cell death in hepatocellular carcinoma. Cell Death Discov. 12, 194 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03032-y

关键词: 肝细胞癌, 癌症代谢, 免疫原性细胞死亡, 肿瘤免疫疗法, RRx-001