赖氨酸通过恢复α-微管蛋白乙酰化和纤毛活动减轻急性肺损伤

这对肺健康为何重要

严重的肺损伤可将一次严重的感染或毒性暴露演变为危及生命的危机，使患者依赖呼吸机维持呼吸，并且即便幸存也有可能出现持久性瘢痕。该研究探索了一种出人意料的简单辅助因子：常见氨基酸赖氨酸。研究者表明，赖氨酸可在动物模型中帮助受损肺自我修复，通过支持气道细胞上的微小毛状结构并稳定保持气囊完整性的屏障。

当肺修复偏离轨道

急性肺损伤及其严重形式急性呼吸窘迫综合征由诸如病毒性肺炎、像百草枯这样的毒性化学品、放射或化疗等巨大损害引起。在这些情况下，气囊的精细衬里受损，液体和炎性细胞涌入，一些患者会进展为称为肺纤维化的永久性瘢痕。肺的主要修复细胞——称为Ⅱ型肺泡细胞，既可以再生正常的气囊表面，也可能转向形成瘢痕的状态。作者利用人类样本和百草枯中毒的动物模型来弄清哪些因素将这一平衡倾向于愈合或纤维化。

受损肺细胞中的隐性能量短缺

通过挖掘来自患者的单细胞RNA测序数据并测量血液代谢物，研究团队发现肺上皮细胞在严重损伤期间发生了深刻的代谢转变。本来负责产生能量的线粒体通路被推向极限，细胞开始大量消耗氨基酸，尤其是赖氨酸。在患者和小鼠中，赖氨酸及若干其他必需氨基酸的血液水平下降，提示它们被作为备用燃料消耗。同时，参与将赖氨酸分解为乙酰辅酶A这一中心代谢中间物的基因被上调。这表明赖氨酸代谢是帮助疲惫细胞在糖类和脂肪代谢通路失灵时继续运转的一条关键“救援”途径。

赖氨酸促进受损肺的恢复

为检验这一代谢线索是否可用于治疗，研究者在百草枯诱导肺损伤的小鼠和非人灵长类动物中补充赖氨酸。结果显著：在小鼠中，未处理组无一存活，而给予赖氨酸的组中约有三分之二存活。补充赖氨酸的动物肺组织显示胶原沉积和组织增厚较少，提示纤维化减少，经典的肺泡炎显微学特征明显减轻。被百草枯严重扰乱的基因表达谱在赖氨酸处理下回归到更接近正常的状态。构成气血屏障的关键上皮细胞类型的标记，特别是Ⅱ型和Ⅰ型肺泡细胞，得到恢复。与此同时，免疫细胞招募和系统性炎症标志物减少，与通过更好保持上皮屏障而获得的继发性益处一致。

微小的细胞“刷子”和钙的调控

深入研究表明，赖氨酸的主要作用在于结构性而不仅是代谢性。百草枯损伤降低了重要的上皮粘附蛋白如E-钙粘蛋白和ZO-1，松动了相邻细胞之间的密封，并抑制了初级纤毛的生长和功能——这些微观突起用于感知细胞环境。赖氨酸补充恢复了α-微管蛋白的乙酰化，这一修饰对构建稳定纤毛必不可少，并使纤毛的数量和长度回归到接近正常的水平。这些恢复的纤毛帮助将一种钙通道蛋白TRPC1从细胞平坦表面重新定位到纤毛上。结果，有害的钙流入细胞减少，下游的钙敏感信号得到抑制，E-钙粘蛋白和ZO-1水平均恢复，帮助细胞保持有序的上皮特性，而不是滑向类似瘢痕的状态。值得注意的是，纤毛在一小部分Ⅱ型肺泡细胞上最为显著，提示赖氨酸特别支持这些关键的前体细胞。

血钙作为预警信号

研究还向外观察了血流方面。在百草枯中毒患者中，血清钙水平显著低于健康志愿者，且随着血液中百草枯水平和肾损伤加重而进一步下降。在小鼠和灵长类动物中，百草枯都会降低血钙，而赖氨酸治疗能部分恢复血钙。结合细胞水平的数据，这指向异常的钙处置是严重肺损伤的核心特征，并将赖氨酸对钙流动的正常化定位为其保护效应的关键组成部分。

这对患者可能意味着什么

通俗地说，作者提出赖氨酸像一种双重支持：它为受压的肺细胞补充作为代谢基石的乙酰辅酶A，并用该燃料加固维持细胞连接和驱动纤毛的微观支架。通过恢复这些微小的“刷子”和收紧细胞连接，赖氨酸有助于抑制会将细胞推向瘢痕化的失控钙信号。由于赖氨酸已在临床中使用并在多种动物模型中显示出益处，该工作表明可通过精心设计的试验来评估其作为急性肺损伤的安全辅助治疗，或许也能用于预防随后发生的纤维化。

引用: Yang, W., Meng, X., Zhu, Y. et al. Lysine attenuates acute lung injury by restoring α-tubulin acetylation and ciliary activity. Cell Death Discov. 12, 150 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03025-x

关键词: 急性肺损伤, 赖氨酸, 肺泡上皮细胞, 纤毛, 钙信号