细胞外 ATP 通过上调 PYGL 促进 ER+ 乳腺癌的内分泌耐药

为何抗癌药有时会失效

许多患有激素敏感型乳腺癌的女性依赖阻断雌激素的药物，如他莫昔芬和氟维司群。这些药物可以在多年内控制癌症，然而肿瘤常常找到逃避的方法。本研究探讨了一种常见的能量分子 ATP 在渗入肿瘤细胞周围间隙后，如何悄然帮助乳腺癌避开基于激素的治疗，并指出了未来可能被针对的代谢薄弱环节。

肿瘤周围的拥挤环境

肿瘤并非孤立生长。它们位于一个由血管、支持细胞和化学信号组成的繁忙环境中，称为肿瘤微环境。在正常情况下，细胞外的 ATP 含量很低。然而在肿瘤内部，压力、缺氧和细胞死亡会导致大量 ATP 溢出到周围空间。早期研究显示，这类“细胞外 ATP”能促使癌细胞迁移并抵抗化疗。研究人员进一步怀疑，细胞外 ATP 是否也会削弱雌激素受体阳性乳腺癌的内分泌疗法效果——这是最常见的乳腺癌类型。

ATP 帮助癌细胞摆脱激素治疗

研究者使用两种常用的乳腺癌细胞系，在有或没有外源 ATP 的情况下分别用他莫昔芬或氟维司群处理细胞。存在 ATP 时，更多细胞在较高药物剂量下仍能存活并继续分裂。对 DNA 复制和细胞周期阶段的测量证实，暴露于 ATP 的细胞被推动进入活跃生长状态，而非药物诱导的停滞。在小鼠实验中，经过工程改造、降低某种代谢酶水平的肿瘤对他莫昔芬的反应明显更好，生长更慢且细胞死亡更多。这表明 ATP 并非仅停留在细胞外；它主动重塑细胞应对激素治疗的方式。

一款分解糖原的酶成为焦点

为探明细胞内发生了哪些变化，科学家比较了在他莫昔芬处理下有无 ATP 时的基因活性。一种基因 PYGL 脱颖而出，该基因编码将储存的糖原分解为可用糖分的酶，其表达显著上调。当通过基因学工具降低 PYGL 水平时，癌细胞对他莫昔芬和氟维司群都变得更加敏感，且 ATP 不再能有效地保护它们。精细的测量显示，ATP 与激素治疗联合会增强糖代谢的标志物，包括乳酸产生及相关代谢物，而这种增强依赖于 PYGL。用一种简单的糖模拟物阻断糖酵解也削弱了 ATP 驱动的耐药性。综合这些发现表明，ATP 帮助癌细胞利用其糖原储备，在药物压力下维持生存。

从细胞外 ATP 到细胞内代谢的信号传递

研究接着追踪 ATP 信号如何从细胞表面传到 PYGL 基因区。作者发现 ATP 激活了细胞膜上的一种特异性受体 P2Y12，进而提高了细胞内一个开关的活性，即芳香烃受体（AhR）。AhR 可直接结合到 PYGL 基因区域并增强其转录，提升 PYGL 蛋白水平。当 P2Y12 或 AhR 被抑制时，ATP 无法再上调 PYGL 或促进耐药。重要的是，实验室培养的患者来源小型肿瘤以及那些在激素治疗后复发患者的肿瘤样本常显示较高的 PYGL、P2Y12 和 AhR 水平以及较低的糖原含量，将该通路与临床耐药性联系起来。

这对未来乳腺癌治疗意味着什么

简而言之，这项工作表明，肿瘤微环境中泄漏的 ATP 可通过 P2Y12 和 AhR 信号链开启分解糖原的酶 PYGL，帮助雌激素驱动的乳腺癌绕过激素治疗。该代谢转变使癌细胞能够动用储备燃料，在治疗下继续生长。虽然还需更多研究和更大规模的患者研究，PYGL 及其上游因子有望成为不良反应的标志物和潜在药物靶点。未来将激素疗法与阻断这一 ATP 供能糖代谢通路的药物联合，或有助于延长对激素敏感乳腺癌的控制时间。

引用: Yu, YQ., Yu, XY., Li, XF. et al. Extracellular ATP promotes endocrine resistance in ER+ breast cancer through upregulation of PYGL. Cell Death Dis 17, 476 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08736-8

关键词: 乳腺癌, 内分泌耐药, 细胞外 ATP, 代谢重编程, PYGL