L’ATP extracellulaire favorise la résistance endocrinienne dans le cancer du sein ER+ via la surexpression de PYGL

Pourquoi les médicaments contre le cancer cessent parfois de fonctionner

De nombreuses femmes atteintes d’un cancer du sein sensible aux hormones comptent sur des traitements qui bloquent les œstrogènes, comme le tamoxifène et le fulvestrant. Ces médicaments peuvent contrôler la maladie pendant des années, mais les tumeurs trouvent souvent des moyens d’échapper à leurs effets. Cette étude examine comment une molécule énergétique courante, l’ATP, qui fuit dans l’espace entourant les cellules tumorales, peut aider discrètement les cancers du sein à déjouer les traitements hormonaux, et met en lumière une vulnérabilité métabolique susceptible d’être ciblée à l’avenir.

Le voisinage encombré autour d’une tumeur

Les tumeurs ne croissent pas isolément. Elles évoluent dans un environnement tumoral dense composé de vaisseaux sanguins, de cellules de soutien et de signaux chimiques. En conditions normales, la concentration d’ATP à l’extérieur des cellules est très faible. Dans les tumeurs toutefois, le stress, l’hypoxie et la mort cellulaire provoquent des fuites massives d’ATP vers l’espace extracellulaire. Des travaux antérieurs avaient montré que cet « ATP extracellulaire » peut favoriser la migration des cellules cancéreuses et leur résistance à la chimiothérapie. Les chercheurs se sont demandé si le même ATP extérieur pouvait aussi diminuer l’efficacité des traitements hormonaux dans le cancer du sein ER+, la forme la plus fréquente.

L’ATP aide le cancer à se débarrasser du traitement hormonal

En utilisant deux lignées cellulaires standard de cancer du sein, l’équipe a traité les cellules par tamoxifène ou fulvestrant, avec ou sans ATP ajouté. Lorsque l’ATP était présent, beaucoup plus de cellules survivaient et continuaient à se diviser, même à des doses de médicament plus élevées. Les mesures de la réplication de l’ADN et des phases du cycle cellulaire ont confirmé que les cellules exposées à l’ATP étaient poussées vers une croissance active plutôt que vers l’arrêt induit par le médicament. Dans des expériences chez la souris, des tumeurs génétiquement modifiées pour exprimer moins d’une certaine enzyme métabolique répondaient beaucoup mieux au tamoxifène, croissant plus lentement et montrant plus de mort cellulaire. Cela suggère que l’ATP ne se contente pas d’être présent à l’extérieur des cellules ; il reprogramme activement leur réponse à la thérapie hormonale.

Une enzyme de dégradation du glycogène sous les projecteurs

Pour découvrir ce qui change à l’intérieur des cellules, les scientifiques ont comparé l’activité génique en présence et en l’absence d’ATP pendant le traitement par tamoxifène. Un gène, PYGL, qui code pour une enzyme dégradant le glycogène stocké en sucre utilisable, s’est distingué par une forte augmentation. Lorsque les niveaux de PYGL étaient réduits par des outils génétiques, les cellules cancéreuses devenaient plus sensibles au tamoxifène et au fulvestrant, et l’ATP ne pouvait plus les protéger aussi efficacement. Des mesures détaillées ont montré que l’ATP associé à la thérapie hormonale augmentait les marqueurs de la combustion du glucose, y compris la production de lactate et de métabolites associés, et que cette hausse dépendait de PYGL. Le blocage de la glycolyse par un simple mimétique du sucre affaiblissait aussi la résistance induite par l’ATP. Ensemble, ces résultats indiquent que l’ATP aide les cellules cancéreuses à mobiliser leurs réserves de sucre pour survivre sous la pression du traitement.

La transmission du signal de l’ATP extracellulaire au métabolisme intracellulaire

L’étude a ensuite retracé comment le signal ATP est transmis de la surface cellulaire au gène PYGL. Les auteurs ont découvert que l’ATP active un récepteur spécifique de la membrane, appelé P2Y12, qui augmente à son tour l’activité d’un commutateur intracellulaire connu sous le nom de récepteur des hydrocarbures aromatiques (AhR). AhR se lie directement à la région du gène PYGL et en stimule l’expression, augmentant les niveaux de protéine PYGL. Lorsque P2Y12 ou AhR étaient bloqués, l’ATP ne pouvait plus augmenter PYGL ni favoriser la résistance. De manière importante, des mini-tumeurs dérivées de patients cultivées en laboratoire et des échantillons tumoraux de patientes dont le cancer avait récidivé après une thérapie hormonale présentaient souvent des niveaux plus élevés de PYGL, P2Y12 et AhR et des réserves de glycogène plus faibles, reliant cette voie à une résistance clinique réelle.

Ce que cela signifie pour la prise en charge future du cancer du sein

En bref, ce travail montre que l’ATP fuité dans l’environnement tumoral peut aider les cancers du sein dépendants des œstrogènes à contourner la thérapie hormonale en activant une enzyme de dégradation du glycogène, PYGL, via une chaîne de signalisation P2Y12–AhR. Ce basculement métabolique permet aux cellules cancéreuses d’utiliser leurs réserves d’énergie pour continuer à croître malgré le traitement. Si des recherches supplémentaires et des études cliniques plus larges sont nécessaires, PYGL et ses partenaires en amont apparaissent comme des marqueurs potentiels de mauvaise réponse et des cibles médicamenteuses possibles. Associer la thérapie hormonale à des médicaments bloquant cette voie métabolique alimentée par l’ATP pourrait un jour aider à maintenir le contrôle des cancers mammaires sensibles plus longtemps.

Citation: Yu, YQ., Yu, XY., Li, XF. et al. Extracellular ATP promotes endocrine resistance in ER+ breast cancer through upregulation of PYGL. Cell Death Dis 17, 476 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08736-8

Mots-clés: cancer du sein, résistance endocrinienne, ATP extracellulaire, reprogrammation métabolique, PYGL