Внеклеточный АТФ способствует эндокринной резистентности при ER+ раке молочной железы через повышение экспрессии PYGL

Почему противораковые препараты иногда перестают работать

Многие женщины с гормонозависимым раком молочной железы полагаются на препараты, блокирующие эстроген, такие как тамоксифен и фулвестрант. Эти лекарства способны сдерживать болезнь годами, но опухоли нередко находят пути уклониться от их действия. В данном исследовании изучается, как обычная энергетическая молекула АТФ, которая попадает в пространство вокруг опухолевых клеток, может незаметно помогать ракам молочной железы ускользать от гормональной терапии, и выделяется метаболическая уязвимость, которую потенциально можно будет использовать в будущем.

Переполненный район вокруг опухоли

Опухоли не растут в изоляции. Они находятся в оживлённой среде кровеносных сосудов, поддерживающих клеток и химических сигналов — так называемой микроокружении опухоли. В норме уровень АТФ снаружи клеток очень низок. Однако внутри опухолей стресс, недостаток кислорода и гибнущие клетки заставляют большие количества АТФ попадать в окружающее пространство. Ранее показывали, что этот «внеклеточный АТФ» может помогать раковым клеткам двигаться и противостоять химиотерапии. Авторы работы задались вопросом, не ослабляет ли внеклеточный АТФ также действие гормональной терапии при раке молочной железы с рецептором эстрогена — самом распространённом типе заболевания.

АТФ помогает раку игнорировать гормональное лечение

Используя две стандартные клеточные линии рака молочной железы, исследователи обрабатывали клетки тамоксифеном или фулвестрантом с добавлением или без добавления АТФ. При наличии АТФ значительно больше клеток выживало и продолжало делиться, даже при более высоких дозах препаратов. Измерения репликации ДНК и стадий клеточного цикла подтвердили, что клетки, подвергшиеся действию АТФ, смещались в сторону активного роста, а не лекарственно-индуцированного покоя. В экспериментах на мышах опухоли, в которых была уменьшена активность одного метаболического фермента, лучше реагировали на тамоксифен: росли медленнее и демонстрировали больше клеточной гибели. Это указывает на то, что АТФ не просто находится снаружи клеток; он активно перенастраивает их реакцию на гормональную терапию.

В центре внимания фермент, расщепляющий гликоген

Чтобы выяснить, что меняется внутри клеток, учёные сравнили активность генов при наличии и отсутствии АТФ во время лечения тамоксифеном. Один ген, PYGL, кодирующий фермент, расщепляющий запасённый гликоген до доступного сахара, выделился как сильно повышенный. При снижении уровня PYGL с помощью генетических методов раковые клетки становились более чувствительными и к тамоксифену, и к фулвестранту, и АТФ уже не мог столь эффективно их защищать. Детальные измерения показали, что сочетание АТФ и гормональной терапии усиливало маркеры использования сахаров, включая продукцию лактата и сопутствующие метаболиты, и этот эффект зависел от PYGL. Блокирование гликолиза простым имитатором сахара также ослабляло вызванную АТФ резистентность. В совокупности результаты указывают, что АТФ помогает раковым клеткам задействовать их запасённые углеводы для поддержания выживания под давлением препаратов.

Сигнальная передача от внеклеточного АТФ к внутреннему метаболизму

Далее исследование проследило, как сигнал от АТФ передаётся от поверхности клетки к гену PYGL. Авторы обнаружили, что АТФ активирует специфический рецептор в мембране клетки — P2Y12, что в свою очередь повышает активность внутриклеточного переключателя, известного как арилуглеводородный рецептор (AhR). AhR напрямую связывается с регионом гена PYGL и усиливает его экспрессию, повышая уровни белка PYGL. При блокировании P2Y12 или AhR АТФ уже не мог повышать PYGL или способствовать резистентности. Важно, что мини-опухоли, полученные от пациентов и выращенные в лаборатории, а также образцы опухолей у женщин, чьи раки вернулись после гормональной терапии, часто демонстрировали повышенные уровни PYGL, P2Y12 и AhR и сниженные запасы гликогена, связывая этот путь с клинической резистентностью.

Что это значит для будущего лечения рака молочной железы

Проще говоря, работа показывает, что просочившийся в микроокружение опухоли АТФ может помогать эстроген-зависимым ракам молочной железы обходить действие гормональной терапии, включая фермент PYGL, активируемый через сигнальную цепочку P2Y12–AhR. Это метаболическое переключение позволяет клеткам черпать энергию из запасов и продолжать рост несмотря на лечение. Хотя нужны дополнительные исследования и более крупные клинические серии, PYGL и его вышестоящие партнёры выделяются как потенциальные маркёры плохого ответа и возможные мишени для терапии. Комбинация гормональной терапии с препаратами, блокирующими этот АТФ-опосредованный сахарный путь, может однажды помочь дольше сдерживать чувствительные опухоли молочной железы.

Цитирование: Yu, YQ., Yu, XY., Li, XF. et al. Extracellular ATP promotes endocrine resistance in ER+ breast cancer through upregulation of PYGL. Cell Death Dis 17, 476 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08736-8

Ключевые слова: рак молочной железы, эндокринная резистентность, внеклеточный АТФ, метаболическая перепрограммировка, PYGL